KULIAH IMUN

SISTEM IMUNITAS TUBUH



 Tubuh manusia memiliki suatu system yang disebut sebagai system imun yang

melindungi tubuh terhadap unsur-unsur pathogen

 Lingkungan di sektar manusia mengandung berbagai jenis unsur pathogen antara

lain, bakteri, virus, fungus, protozoa dan parasit yang dapat menyebabkan infeksi

pada manusia. Infeksi yang terjadi pada orang normal umumnya singkat dan

jarang meninggalkan kerusakan permanent, hal tersebut dikarenakan adanya

system imun

 Respon imun terhadap unsur-unsur pathogen sangat bergantung pada kemampuan

system imun untuk mengenali molekul-molekul asing atau antigen yang terdapat

pada permukaan pathogen dan kemampuan untuk melakukan reaksi yang tepat

untuk menyingkirkan antigen

 Komponen-komponen system imun terdapat pada jaringan limforetikuler yang

letaknya diseluruh tubuh, misalnya didalam sumsum tulang, kelenjar limfe, limpa

timus, sistem saluran nafas, saluran cerna dan organ-organ lain.

 Sel-sel system imun yang terdapat dalam jaringan limforetikuler berasal dari sel

induk (stem cell) dalam sumsum tulang yang berdiferensiasi menjadi berbagai

jenis sel , kemudian beredar dalam tubuh melalui darah, limfe, serta jaringan

limfoid dan dapat menunjukkan respon terhadap suatu rangsangan sesuai dengan

sifat dan fungsi masing-masing

 Antigen adalah zat yang oleh sel atau jaringan dianggap asing sehingga

menimbulkan rangsangan terhadap sel-sel sistem imun

 Sistem imun dapat membedakan zat asing (non-self) dari zat yang berasal dari

tubuh sendiri (self). Pada beberapa keadaan patologik, system imun tidak dapat

membedakan self dari non self sehingga sel-sel system imun membentuk zat anti

terhadap jaringan tubuhnya sendiri yang disebut autoantibody

 Bila respon imun terpapar pada zat yang dianggap asing, maka ada dua jenis

respon imun yang mungkin terjadi yaitu respon imun non spesifik dan respon

imun spesifik

 Respon imun spesifik umumnya merupakan imunitas bawaan (innate immunity)

dalam arti bahwa respon terhadap zat asing dapat terjadi walaupun tubuh

sebelumnya tidak pernah terpapar pada zat tersebut, sedangkan respon imun

spesifik merupakan respon didapat (acquired) yang timbul terhadap antigen

tertentu terhadap mana tubuh pernah terpapar sebelumnya. Perbedaan antara

keduanya adalah dala hal spesifitas dan pembentukan memory. Namun telah

dibuktikan bahwa kedua jenis respon diatas saling meningkatkan efektivitas dan

bahwa bahwa kedua jenis respon diatas saling meningkatkan efektivitas dan

bahwa respon imun yang terjadi sebenarnya merupakan interaksi antara satu

komponen dengan komponen lain yang terdapat pada system imun.



RESPON IMUN NON SPESIFIK

1. Dengan cara fagositosis

 Leukosit yang memiliki peran untuk memfagositosis memegang peran

yang sangat penting yaitu antara lain makrofag, neutrofil dan monosit.

 Untuk dapat mendekati partikel bakteri, fagosit harus bergerak menuju sel

sasaran, hal ini dimungkinkan berkat dilepaskannya zat atau mediator

yang disebut faktor leukotaktik atau kemotaktik yang bersal dari bakteri

maupun yang dilepaskan oleh neutrofil atau makrofag yang sebelumnya

telah berada di lokasi bakteri atau bisa juga dilepaskan oleh komplemen.

 Selain factor kemotaktik yang menarik fagosit ke sel sasaran adalah

bakteri mengalami opsonisasi terlebih dahulu, ini berarti bakteri terlebih

dahulu dilapisi oleh immunoglobulin atau komplemen (C3b) agar supaya

mudah ditangkap oleh fagosit.

 Partikel bakteri yang masuk kedalam sel dengan cara endositosis dan pleh

proses pembentukan fagosom ia terperangkap dalam kantong fagosom

untuk dihancurkan baik dengan proses oksidasi-reduksi maupun oleh

derajat keasaman yang ada dalam fagosit atau penghanuran oleh lisozim

dan gangguan metabolisme bakteri.

2. Reaksi Inflamasi

 Selama repon ini tejadi 3 proses penting, yaitu:

1. peningkatan aliran darah di area infeksi

2. peningkatan permeabilitas kapiler aibat retraksi sel-sel endothel yang

mengakibatkan molekul-molekul besar dapat menembus dinding

vascular

3. migrasi leukosit keluar vaskular

 reaksi pada proses inflamasi terjadi akibat dilepaskannya mediator-

mediator tertentu oleh beberapa jenis sel, misalnya :

- histamin yang dilepaskan oleh basofil dan mastosit

- Vasoactive amine yang dilepaskan oleh trombosit

- Anafilatoksin yang berasal dari komponen-komponen komplemen yang

merangsang penglepasan mediator-mediator oleh mastosit dan basofil.

Mediator-mediator ini antara lain merangsang bergeraknya sel-sel

polimorfonuklear (PMN) menuju lokasi masuknya antigen serta

meningkatkan permeabilitas dinding vaskular yang mengakibatkan

eksudasi protein plasma dan cairan.



RESPON IMUN SPESIFIK

 Limfosit merupakan inti dalam proses respon imun spesifik karena sel-sel

ini dapat mengenal dengan baik setiap jenis antigen, baik antigen

intraselular maupun yang ekstraseluler misalnya dalam cairan tubuh atau

darah. Antigen dapat berupa molekul pada permukaan patogen atau dapat

juga toksin yang diproduksi oleh patogen.

 Ada 2 sub populasi limfosit yang berperan dalam respon imun spesifik,

yaitu limfosit T yang berperan pada respon imun seluler dan sel limfosit B

yang berperan dalam respon imun humoral.

 Respon imun spesifik dimulai dengan aktivitas makrofag atau antigen

presenting cell (APC) yang memproses antigen sedemikian rupa sehingga

dapat menimbulkan interaksi dengan sel sistem imun spesifik. Dengan

rangsangan antigen yang telah diproses tadi,sel-sel imun berproliferasi dan

berdiferensiasi sehingga mampu bereaksi dengan antigen.

 Walaupun antigen dapat dimusnahkan pada kontak pertama (respon

primer), namun respon primer tersebut mengakibatkan klon limfosit yang

disebut memory cells yang dapat mengenali antigen dengan cepat apabila

suatu hari terinfeksi oleh antigen yang sama

 Respon imun spesifik dibagi menjadi 3, yaitu

1. Respon imun seluler

2. respon imun humoral

3. interaksi antara respo imun seluler dengan hunoral



Respon imun seluler

 Disebabkan karena mikroorganisme yang hidup dan berkembang biak intraseluler

sehingga sulit dijangkau oleh antibodi

 Sub populasi limfosit T yang disebut T penolong (T helper) akan mengenali

mikroorganisme atau antigen bersangkutan melalui MHC kelas II yang terdapat

pada permukaan sel makrofag. Sinyal ini menginduksi limfosit untuk

memproduksi interferon yang dapat membantu makrofag untuk menghancurkan

mikrorganisme tersebut. Sub populasi sel limfosit yang lain yaitu sel T sitotoksik

juga dapat menghanurkan bakteri intrasel yang disajikan melalui MHC kelas I,

selain itu sel T sitotoksik juga menghasilkan gamma interferon yang mencegah

penyebaran mikroorganisne ke dalam sel lain



Respon Imun Humoral

 Respon ini diawali dengan diferensiasi limfosit B menjadi populasi (klon) sel

plasma yang memproduksi antibodi spesifik ke dalam darah, juga membentuk

klon sel B memory karena respon primer.

 Supaya sel B dapat berdiferensiasi membentuk antibodi diperlukan bantuan sel

Thelper, selain sel T penolong, diperlukan juga sel T penekan sehingga produksi

antibodi seimbang sesuai yang dibutuhkan



Interaksi antara respon imun seluler dan humoral

 Disebut sebagai ADCC (Antibody Depedent Cell Mediated Cytotoxicity, karena

sitolisis dapat terjadi dibantu antibody. Dalam hal ini antibodi berfungsi melapisi

antigen sasaran sehingga sel natural killer (NK) yang mempunyai reseptor

terhadap fragmen Fc antibodi tersebut melekat erat pada sel atau antigen sasran.

Perlekatan antara sel NK dengan kompleksantige antibodi mengakibatkan sel NK

menghancurkan sel sasaran





BAB II

UNSUR-UNSUR YANG BERPERAN DALAM REAKSI IMUNOLOGIK



Berikut ini akan dibahas unsur-unsur utama yang berperan baik dalam menyulut respon

imun, maupun yang berperan dalam mekanisme respon imun



Imunogenisitas suatu substansi menunjukkan sifat substansi bersangkutan yang mampu

merangsang respon imun, baik respon imun seluler maupun respon imun humoral atau

keduanya, apabila substansi itu dimasukkan ke dalam tubuh. Substansi yang memiliki

sifat demikian disebut imunogen.



Antigen adalah substansi yang mampu bereaksi dengan antibodi yang diproduksi atas

rangsangan imunogen, tanpa mempertimbangkan apakah antigen itu sendiri bersifat

imunogenik. Ini berarti bahwa semua imunogen adalah antigen, tetapi tidak semua

antigen merupakan imunogen. Sebagai contoh : substansi dengan berat molekul

rendah,seperti obat-obat dan antibiotik umumnya tidak imunogenik, tetapi bila diikat

pada protein imunogenik (carrier protein) ia akan membentuk suatu komplek yang dapat

merangsang sistem imun untuk memproduksi antibodi terhadap molekul tersebut.

Substansi tersebut, yang disebut hapten, dapat bereaksi dengan antibodi yang diproduksi

tetapi ia sendiri tidak imunogenik.



Epitop adalah bagian dari antigen yang berekasi dengan antibodi atau dengan reseptor

spesifik pada limfosit T. Epitop dahulu disebut antigenic determinant.



Yang menentukan imunogenisitas suatu penyakit adalah :

1. Karena sistem imun yang normal dapat membedakan self dari non self, maka

untuk menjadi imunogenik sustansi tersebut harus bersifat asing. Sifat asing

ini dapat juga terjadi bila ada perubahan konfigurasi aubstansi yang semula

bukan merupakan substansi asing

2. Molekul substansi harus berukuran cukup besar. Molekul-molekul kecil

seperti asam amino atau monosakarida umumnya kurang atau tidak

imunogenik.

3. Susunan molekul harus kompleks. Makin komleks susunan molekulnya makin

tinggi imunogenitas substansi bersangkutan

4. Cara masuk substansi brsangkutan ke dalam tubuh dan besarnya dosis juga

menentukan respon imun yang ditimbulkan.

5. Faktor genetik individu yang terpapar pada antigen juga menentukan respon

imun yang terjadi.



Walaupun imunogen umumnya merupakan makromolekul, hanya bagian-bagian tertentu

saja dari molekulnya yang dapat berikatan dengan antigen binding site molekul antibodi.

Bagian molekul antigen yang berikatan dengan antigen binding site itulah yang disebut

dengan epitop dan yang menentukan spesifitas reaksi antigen antibodi. Jumlah epitop

pada satu antigen berbeda dengan antigen yang lain.



Epitop antigen yang berbeda pada satu molekul protein protein dapat menyulut respon

subpopulasi limfosit T penolong tetapi epitop yang lain mungkin memicu respon limfosit

T penekan (Tsupresor)



Seara umum antigen digolongkan dalam antigen eksogen yaitu antigen yang berasal dari

luar tubuh seseorang, misalnya berbagai jenis bakteri, virus, obat, dan antigen endogen

yang terdapat dalam tubuh. Ke dalam golongan antigen endogen termasuk antigen

xenogenic atau heterolog yang terdapat pada spesies yang berlainan, antigen autolog atau

idiotipi yang merupakan komponen tubuh sendiri dan antigen allogenic atau homolog

yang membedakan satu individu dengan individu lain dalam spesies yang sama. Contoh

determinan antigen homolog adalah antigen yang terdapat pada eritrosit, leukosit,

trombosit, protein serum dan major histocompstibility complex (MHC)



SISTEM LIMFORETIKULAR

Untuk memudahkan pembahasan maka sistem limforetikular dikelompokkan

dalam :

1. Unsur seluler yang terdiri atas limfosit T, B dan subset limfosit yang terutama

berfungsi dalam respon imun spesifik, serta sel-sel lain yang berfungsi dalam

respon imun nonspesifik

2. Unsur organ dan jaringan yang dibagi lagi dalam :

a. Organ limfoid primer yaitu timus, bursa fabrisius dan sumsum tulang

b. Organ limfoid sekunder atau perifer, yaitu kelenjar limfe, limpa dan

jaringan limfoid yang lain



1. UNSUR SELULER

Semua sel yang berfungsi dalam respon imun diketaui berasal dari sel induk

pliripoten yang kemudian berdiferensiasi melalui dua jalur yaitu

1. Jalur limfoid yang membentuk limfosit dan subsetnya

2. jalur mieloid yang membentuk sel-sel fagosit dan sel-sel lain



SEL LIMFOSIT

 Sel –sel imunokompeten yang utama adalah limfosit (T dan B) dengan berbagai

subsetnya (Thelper, T supresor, T sitotoksik) dan lmfosit B, masing-masing dapat

dibedakan satu sama lain karena masing-masing mempunyai fungsi yang berbeda

dan mengekspresikan antigen permukaan yang karakteristik.

 Antigen permukaan mempunyai korelasi dengan stadium diferensiasi, karena itu

disebut dengan Cluster of Differentiation Antigen (CD)

 Sel T berdiferensiasi dalam kelenjar timus sedangkan sel B dalam sumsum tulang

dan organ limfoid perifer, pada burung pada bursa fabricius

 Disamping limfosit T danB, populasi ketiga dikenal sebagai limfosit non T non B

atau sel null yang mempunyai ciri-ciri reseptor dan penanda permukaan yang

berbeda yang berbeda dari sel T dan B. Sel null dapat dibedakan dari populasi

limfosit lain karena sebagian besar memiliki granula intrasitoplasmik yang jelas,

karena itu dalam literatur disebut sebagai Large Granular Lymphocytes (LGL).

Sel null saat ini diseut sebagai sel NK

 Setiap limfosit memiliki reseptor pada permukaannya yang mampu mengenal

antigen tertentu. Walaupu setiap sel limfosit memiliki reseptor yang diprogram

untuk mengenal hanya satu jenis antigen, limfosit-limfosit yang lain masing-

masing dapat mengenal sejumlah antigen yang bervariasi. Reseptor pada

permukaan limfosit dibentuk pada saat perkembangan limfosit melalui proses

mutasi somatik dan rekombinasi gen. Reseptor sel T (TcR) dibentuk dari gen

yang berbeda dengan gen yang membentuk imunoglobulin permukaan (sIg) sel B

 Di samping populasi limfosit, masih ada sel-sel lain yang juga berperan dalam

respon imun, yaitu fagosit mononuklear yang terdiri atas monosit dan makrofag,

serta granulosit yang disebut sel-sel polimorfonuklear (PMN) terdiri atas sel-sel

neutrofil, eosinofil dan asofil. Sel lain yang berperan dalam respon imun adalah

mastosit dan trombosit.



a. Limfosit T

 Sebelum ditemukannya antibodi monoklonal, cara yang digunakan untuk

mebedakan limfosit dengan B adalah mereaksikan suspensi limfosit dengan

eritrosit domba, akrena sel T dapat membentuk roset dengan eritrosit domba seara

spontan. Sifat ini tidak dimiliki oleh oleh sel B. Berkat adanya antibodi

monoklonal kemudian terungkap bahwa molekul pada permukaan sel T yang

dapat mengikat eritrosit domba tersebut terdiri atas molekul glikoprotein yang

berfungsi sebagai reseptor sel T (T cell receptor=TcR)

 Dikenal 4 jenis TcR yaitu alfa,beta, gama dan delta yang mengatur sintesis

glikoprotein dalam bentuk heterodimer dengan subunit alfa-beta atau gama-delta.

Hampir 95% limfosit mengekspresikan alfa-beta TcR da TcR inilah

yangberfungsi mengenal peptida asing yang ditampilkan oleh MHC.

 Agar supaya TcR dapat berfungsi , ekspresi TcR harus disertai dengan ekspresi

CD3. Kalau fungsi TcR adalah mengikat antigen, fungsi CD3 adalah meneruskan

transduksi sinyal yang mengaktifkan sel T

 Selain kompleks CD3/TcR limfosit T mempunyai penanda lain yang dapat

digunakan untuk menentukan stadium maturasi.

 Sel T merupakan 65-80% dari jumlah limfosit yang ada di sirkulasi

 Pada awal perkembangandalam korteks timus, sel T yang disebut pro-T

mengekspreseikan CD2 dan CD7 tanpa CD3, CD4 maupun CD8. Dalam proses

maturasi selanjutnya, sebagian besar sel pro-T dan pre-T mengekspresikan CD1,

CD4 dan CD8 pada sel yang saa. Namun dalam proses maturasi selanjutnya yang

berlangsung dalam medula sebagian antigen itu menghilang, sebagian lagi

menetap dan muncul antigen lain, diantaranya CD3 dan alfa-beta TcR yang

menandai subset sel T.

 Pada fase pematangan sel T lebih lanjut terjadi seleksi dan edukasi limfosit

menjadi salah satu subset sel T. Sel yang kehilangan antigen CD4 tetapi tetap

menunjukkan antigen CD8 menjadi sel T penekan (T suppressor=Ts) dan sel T

cytotoxic (Tc) dengan ekspresi CD2, CD3, CD8, sedangkan sel yang kehilangan

CD8 tetapi tetap mempertahankan molekul CD4 menjadi sel T penolong

(Thelper=Th) dengan ekspresi CD2, CD3,CD4. Kedua jenis populasi limfosit T

ini kemudian masuk kedalm sirkulasi dengan 2 populasi yang mempunyai fungsi

berbeda

 Atas dasar jenis bantuan yang diberikan kepada sel B untuk memproduksi

antibosi, lmfosit T helper dibagi menjadi 2 subset yaitu Th1 dan Th2. Th1 mampu

untuk menginduksi timbulnya reaksi hipersensitivitas jenis lambat (DTH),

sedangkan Th2 tidak. Th2 mampu untuk memproduksi IL-2 dan IFN

gamansedangkan Th2 dapat memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10. IFN gama

seringkali memberikan sinyal negatif pada sel B sehingga sel B tidak dapat

menghasilkan antibodi. Karena itu dianggap sel Th1 kurang dapat membantu sel

B untuk membentuk antibodi dibandingkan sel Th2, tetapi sel Th1 dapat

membantu fungsi-fungsi lain yang berkaitan dengan sitotoksisitas dan reaksi

inflamasi lokal.

 Sel T dengan penanda CD45ROCD4 adalah sel helper, sedangkan sel T dengan

penanda CD45RACD4 adalah sel T suppressor

 Sel CD4 dan sel CD8 termasuk sel yang spesifitas dan fungsinya dikendalikan

secara ketat oleh MHC. Sel CD4 bereaksi dengan antigen apabila antigen itu

disajikan bersama-sama dengan MHC kelas II, sedangkan sel-sel CD8 bereaksi

dengan antigen yang disajikan bersama-sama dengan MHC kelas I. Seperti

disebut diatas interaksi sel T dengan kompleks antigen-MHC terjadi melalui

kompleks CD3/TcR. Selain sub populasi diatas akhir-akhir ini diketahui ada sel

sitotoksik yang tidak memerlukan MHC untuk mengenali antigen. Sel-sel ini

ternyata tidak memiliki ciri-ciri sel CD8, dan sekarang dikenal sebagai sel NK

(natural killer). Baik CD4 dan CD8 dapat memproduksi limfokin atau interleukin



b. Limfosit B\

 Sel B adalah sel yang mampu membentuk imunoglobuln (Ig) dan merupakan 5-

15% dari limfosit dalam sirkulasi darah.

 Tingkat pematangan sel B dapat diketahui dengan menentukan ciri-ciri sel B

sesuai stadium pematangannya, yaitu ada tidaknya imunoglobulin

intrasitoplasmik (cIg), imunoglobulin permukaan (sIg) dan antigen permukaan

lainnya.

 Sel B primitif (pre-B) ditandai dengan adanya rantai H-mu tanpa rantai ringan

dalam sitoplasmadan tidak mempunyai sIg. Sel pre-B juga mengekspresikan

HLA-DR dan reseptor untuk komplemen C3b, tetapi tidak mempunyai reseptor

untuk fragmen Fc.

 Pada tingkat pematangan lebih lanjut (sel B immature) dapat dijumpai IgM

monomer pada permukaan sel.

 Pada sebagian besar sel B matang dalam keadaan tidak teraktivasi (resting),

terdapat sIgM bersama sIgD dengan jumlah sIgD lebih banyak dibanding sIgM,

sedangkan pada sebagian kecil sel B pada fase ini hanya terdapat sIgM atau sIgD.

 Imunofenotif lain pada sel B yang diekspresikan selama maturasi adalah CD19

yang muncul dipermukaan sejak stadium pre-B. CD20 juga sering digunakan

untuk mnengidentifikasi sel B. CD5 juga terdapat pada hampir 50% lmfosit B,

tetapi karena CD5 juga terdapat pada sel T , maka dalam menggunakan CD5

untuk mengidentifikasi sel B perlu digunakan 2 penanda CD. Sel dengan

imunofenotip CD5CD19 dapat dipastikan adalah sel B.

 Pada sel B matang yang teraktivasi (setelah stimulasi antigen) muncul molekul-

molekul lain pada permukaan sel, yang tidak dijumpai atau tidak dapt didetksi

pada sel B yang tidak teraktivasi, diantaranya reseptor IL-2 (CD25), reseptor

transferin dan reseptor BCGF (B cell Growth Factor), reseptor komplemen

(CD21), reseptor FcIgG (CD 32) dan HLA-DR. Sebaliknya pada stadium ini sIgD

menghilang diganti dengan sIgG, sIgA ataupun s IgE dalam jumlah yang

sedikit,tetapi setelah sel B menjadi lebih matang yaitu menjadi sel plasma , sIg

akan menghilag, yang ada hanyalah Ig yang disekresikan dalam darah

 Sel B perawan (virgin) yang terdapat dalam sumsum tulang dan belum terpapar

pada antigen umumya menunjukkan respon yang lebih lambat dibandingkan

dengan sel B yang terdapat dalam jaringan limfoid perifer. Setelah rangsangan

antigen, limfosit B akan mengalami proses perkembangan dalam 2 jalur yaitu 1.

berdiferensiasi menjadi sel plasma yang membentuk imunoglobulin dan 2.

membelah lalu kembali kedalam keadaan istirahat sebagai limfosit B memory

 Sel B dapat mengenal antigen dan berinteraksi dengan afinitas tinggi walaupun

kadar antigen sangat rendah. Hal ini disebabkan sel B mempunyai sIg yang

berfungsi sebagai reseptor untuk antigen

 Dengan proses endositosis antigen ditangkap oleh sIg masuk kedalam sitoplasma

hanya dalam waktu beberapa menit, untuk kemudian diprosesnmenjadi fragmen-

fragmen. Melalui proses eksositosis fragmen antigen ini bersama-sama dengan

MHC kelas II disajikan pada limfosit T, sehingga dengan demikian sel B juga

berfungsi sebagai antigen presenting cell (APC)



c. Sel Plasma

 Sel plasma merupakan fase diferensiasi terminal dan perkembangan sel B dalam

upaya memproduksi dan mensekresi antibodi.

 Sel plasma tidak dapat membelah lagi dan pada permukaannya tidak dijumpai sIg

maupun reseptor-reseptor seperti yang dimiliki sel B.

 Sel ini berukuran lebih besar dari limfosit dan ditandai dengan inti bulat yang

letaknya eksentrik dan berkromatin kasar yang tersusun seperti roda.

 Satu sel plasma melepaskan beribu-ribu molekul antibodi setiap detik.



d. Sel NK

 Sebagian limfosit tidak mempunyai antigen permukaan seperti yang dimiliki oleh

limfosit T maupun limfosit , karena itu dahulu populasi sel ini disebut sel null

walaupun kemudian ternyata bahwa sel itu mempunyai reseptor untuk

komplemen C3 dan reseptor untuk Fc.

 Sel-sel ini bersifat non-fagositik dan secara fenotip berbeda dengan sel T maupun

B, yaitu tidak memiliki CD3/TcR maupun sIg. Untuk membedakannya dengan sel

T maupun sel B, sel ini memiliki penanda permukaan CD16 (yang merupakan

reseptor untuk Fc) dan CD56.

 Populasi sel ini dapat membunuh sel sasaran secara spontan tanpa tergantung

produk-produk MHC, karena itu disebut natural killer

 Sel ini memegang peranan penting dalam pertahanan alamiah terhadap

pertumbuhan sel kanker dan berbagai penyakit infeksi, khususnya infeksi virus.

Sebagian besar sel NK (95%) dapat berfungsi sebagai sel yang nmembunuh sel

sasaran yang terinfeksi virus dan sel sasaran lain yang dilapisi dengan IgG

sehingga erfungsi sebagai sel sitotoksik yang bergantung pada antibody (ADCC)

 Sel NK juga memproduksi IFN gama, IL-1 dan GM-CSF yang penting untuk

hemopoesis dan respon imun.



e. Sel Fagosit Mononuklear

Sumsum tulang menghasilkan sel induk mieloid yang kemudian berkembang

menjadi sel fagosit mononuklear dan sel polimorfonuklear. Sel fagosit mononuklear

mempunyai 2 fungsi yaitu : sebagai fagosit profesional dengan fungsi utama

menghancurka antigen, yang kedua adalah sebagai antigen presenting cell (APC) yang

fungsinya menyajikan antigen kepada limfosit.

Fagosit

 Makrofag merupakan fagosit profesional yang penting

 Sel ini diproduksi di sumsum tulang dari sel induk myeloid melalui stadium

promonosit. Sel yang matang kemudian masuk ke dalam alira darah sebagai

monositdan apabila sel itu meninggalkan sirkulasi dan sampai di jaringan ia

mengalami berbagai perubahan tambaahan kemudian menetap di jaringan sebagai

makrofag. Sel-sel ini terdapat pada paru-paru sebagai makrofag alveolar, di hati

sebagai sel Kupfer, melapisi sinusoid limpa dan kelenjar limfe,sebagai sel

mesangial dalam glomerulus, sel mikroglia di otak dan osteoklas dalam tulang

 Makrofag mempunyai peran penting dalam respon imun. Salah satu diantaranya

adalah sebagai sel efektor, menghancurkan mikroorganismen serta sel-sel ganas

dan benda-benda asing. Fungsi ini dimungkinkan karena sel memiliki sejumlah

lisosom dalam sitoplasma yang mengandung hidrolose maupun peroksidase yang

merupakan enzim perusak. Selain itu makrofag mempunyai reseptor terhadap

fragmen FcIgG1 dan IgG3 serta IgE dan reseptor terhadap komplemen.

 Makrofag juga mengekspresikam MHC kelas II pada permukaannya dan

ekspresinya meningkat apabila makrofag diaktivasi. Hal ini penting karena

disamping sebagai efektor, makrofag juga berfungsi mnyajikan antigen kepada sel

T yang dilakukannya bersama ekspresiMHC kelas II

 Makrofag nmempunyai reseptor untuk berbagai jenis limfokin missal migration

inhibitory factor (MIF) dan gamma interferon, tetapi disamping itu makrofag juga

memproduksi sejumlah mediator diantaranya IL-1 yang diperlukan untuk memacu

proliferasi sel T dan B



Antigen Presenting Cell (APC)

 Sel-sel ini berfungsi menyajikan antigen kepada sel limfoid. Agar supaya antigen

dapat dikenali pleh sel limfoid, penyajian antigen yang tela diproses dilakukan

bersama atau melalui ekspresi MHC kelas II pada permukaan sel. Makrofag

selainsebagai fagosit profesional, makrofag juga merupakan APC yang pertama

diketahui.

 Monosit/makrofag kedua-duanya dapat dijumpai dalam sirkulasi maupun dalam

jaringan dan bersama-sama dengan sel polimorfonuklear (PMN) melawan zat-zat

asing yang patogen

 Selain makrofag masih ada sel lain yang bertindak sebagai APC. Dalam garis

besar semua sel yang menampilkan MHC kelas II dapat bertindak sebagai APC,

misalnya sel-sel dendritik, Kupfer, Lngerhans, endotel, fibroblas dan sel B.

Diantara sel-sel diatas, sel dendritik, makrofag dan sel B merupakan APC yang

terpenting, bahkan dendritik folikular mampu menyajikan antigen naif dalam

bentuk kompleks imun tanpa memprosesnya terlebih dahulu

 Makrofag dan sel B hanya menyajikan antigen kepada sel T yang teraktivasi.



f. Sel-sel Polimorfonuklear (PMN)

 Sel PMN berasal dari sel induk mieloid dan merupakan 60-70% dari jumlah

leukosit dalam sirkulasi darah, walaupun dapat juga dijumpai ekstravaskular.

 Sel PMN mempunyai iti yang terbagi atas beberapa lobul dan dalam sitoplasma

terdapat 3 macam granula yaitu granula primer, sekunder dan tersier. Granula

primer merupakan granula azurofilik yang megandung mieloperoksidase,

lisozim dan sejumlah protein bermuatan positif (kationik). Granula sekunder

mengandung laktoferin, lisozim dan protein pengikat B-12, sedangkan granula

tersier mengandung lisozim dan hidrolase asam. Granula ini penting sekali dalam

proses pembunuhan bakteri dan reaksi imunologik yang lain.

 Bersama-sama dengan makrofag, PMN merupakan garis pertahanan terdepan dan

melindungi tubuh dengan menyingkirkan mikroorganisme yang masuk.

 Sel PMN dapat melekat dan menembus sel endothel yang melapisi pembuluh

darah

 Termasuk dalam golongan PMN adalah neutrofil, eosinofil dan basofil.



Neutrofil

 Hampir 90% dari granulosit dalam sirkulasi terdiri atas neutrofil

 Neutrofil dapat bergerak menuju daerah inflamasi karena dirangsang oleh faktor

kemotaktik yang antara lain dilepaskan oleh komplemen atau limfosit teraktivasi

 Seperti halnya makrofag, fungsi neutrofil yang utama adalah memberikan respon

imun nonspesifik dengan melakukan fagositosis serta membunuh atau

menyingkirkan mikroorganisme yang masuk. Fungsi ini didukung dan

ditingkatkan oleh komplemen atau antibodi, dan untuk mengikat komplemen dan

antibodi, neutrofil mempunyai reseptor untuk FcIgG maupun reseptor untuk C3b

 Neutrofil mempunyai granula yang berisi enzim-enzim perusak dan berbagai

protein yang selain dapat merusak mikroorganisme juga dapat menyulut reaksi

inflamasi bila dilepaskan.



Eosinofil

 Dalam darah perifer orang normal terdapat eosinofil dalam jumlah 2-5% dari

jumlah leukosit.

 Sel ini dapat dibedakan dari sel yang lain karena mempunyai granula berwarna

merah jingga yang berisi protein basa dan enzim perusak.

 Seperti halnya neutrofil, eosinofil juga dapat melakukan fagositosis dan

membunuh mikroorgaisme

 Kalau mendapat rangsangan yang sesuai, eosinofil menjadi aktif dan terjadilah

degranulasi, akibatnya adalah dilepaskannya berbagai enzim yang dapat

meghancurkan berbagai mediator yang dilepaskan oleh basofil atau mastosit,

antara lain histaminase yang dapat merusak histamin dan aryl sulphatase yang

dapat menghancurkan leukotrien LTC4, LTD4 serta LTE4 (leukotrien dahulu

dikenal sebagai slow reacting substance of anaphylaxis=SRS-A). Karena itu

eosinofil, selain merusak sel sasaran, juga diduga berfungsi mengendalikan atau

mengurangi reaksi hipersensitivitas.

 Eosinofil bergerak ke arah sel sasaran karena rangsangan mediator yang

diproduksi oleh sel T, mastosit dan basofil yang disebut eosinofil chemotactic

factor of anaphylaxis (ECF-A).

 Sebagian eosinofil mempuyai reseptor untuk Fc gamma dan C3b yang

emungkinkan sel tersebut melekat pada sel sasaran, misalnya parasit atau cacing

yang dilapisi antibodi atau komplemen. Aktivasi eosinofil melalui reseptor-

reseptor ini menghasilkan respiratory burst dan penglepasan major basic protein

)MBP) serta protein bermuatan positif yang dapat merusak membran sel sasaran

berukuran besar yang tidak dapat dihancurkan dengan cara fagositosis.



Basofil dan mastosit

 Jumlah basofil dalam sirkulasi darah hanya sedikit yaitu 0,2% dari jumlah

leukosit

 Sel ini ditandai oleh inti dengan 2 lobus dan mempunyai granula intrasitoplasmik

berwarna ungu yang berisi heparin, SRS-A dan ECF-A

 Dibandingkan dengan basofil, mastosit umumnya terdapat pada jaringan dan

epitel mukosa, mempunyai inti berlobus tunggal dan granula basofil yang

berjumlah lebih banyakbdan berukuran lebih kecil. Kedua jenis sel mempunyai

fungsi yang sama walaupun diduga berasal dari cikal bakal yang erbeda.

 Kedua jenis sel mempunyai reseptor untuk fragmen IgE, tetapi di samping itu

mastosit juga mempunyai reseptor untuk C3b.



Trombosit

 Juga berasal dari sel induk mieloid

 Trombosit terutama berfungsi dalam proses pembekuan darah tetapi selain itu

juga terlibat dalam proses inflamasi

 Trombosit mempunyai reseptor untuk FcIgG serta reseptor untuk MHC kelas I.

 Sel-sel ini dapat melekat dan menggumpal pada permukaan endothel yag rusak

sambil melepaskan mediator yang menyebabkan peningkatan permeabilitas

kapiler dan mengaktivasi komplemen. Akibatnya adalah dilepaskannya faktor

kemotaktik yang menarik leukosit ketempat tersebut.



2. UNSUR JARINGAN DAN ORGAN

 Organ dan jaringan limfoid dibagi dalam 2 kelompok utama yaitu organ limfoid

primer yang fungsi utamanya adalah embriogenesis dari sel-sel yang berfungsi

dalam respon imun, dan orga limfoid sekunder yang disamping limfopoesis juga

bereaksi aktif terhadap stimulasi antigen

 Menurut fungsinya sistem limfoid dibagi dalam 2 kopartemen yaitu 1.

kompartemen sentral dimana terjadi maturasi dan diferensiasi sel-sel yang mampu

bereaksi dengan antigen dan 2. kompartemen perifer dimana terjadi interaksi sel-

sel tersebut dengan antigen

 Rangsangan untuk maturasi sel pada kompartemen sentral tidak diketahuis secara

pasti namun diduga proliferasi dipengaruhi oleh hormon timus dan terjadi tanpa

stimulasi antigen. Sebaliknya maturasi sel pada kompartemen perifer terjadi atas

stimulasi antigen.



a. Organ limfoid primer

Leukosit dan sel-sel lain yang berperan dalam respon imun dibentuk dari stem cell

dalam sumsum tulang. Sel B megalami maturasi dan diferensiasi dalam sumsum tulang

sedangkan sel T mengalami maturasi dan diferensiasi dalam kelenjar timus, karena itu

kedua organ tersebut disebut organ limfoid primer

b. Kelenjar timus

 Kelenjar timus terdiri atas korteks dan medula. Sel induk pluripoten yang

merupakan cikal bakal sel T masuk dalam timus lalu berproliferasi menjadi sel

yang dsebut timosit

 Bagian korteks lebih banyak mengandung sel yang muda, sedangkan bagian

medula terdapat lebih banyak sel yang matang

 Proses yang terjadi dalam perkembangan sel T dalam kelenjar timus adalah

a. Pembentukan berbagai reseptor sel T

b. Seleksi sel T fungsional aktif yang dapat mengenal ntigen tertentu yang

dipresentasikan melalui MHC

c. Pemusnahan sel T autoreaktif

d. Diferensiasi subpopulasi sel yang mengekspresikan CD4 dan CD8.

 Proses diferensiasi limfosit dalam timus dipengaruhi oleh epitel timus dan sel

dendritik yang berasal dari sumsum tulang. Sel dendritik ini mengekspresikan

MHC kelas II dalam jumlah banyak dan diduga berperan dalam mendidik limfosit

T untuk mengenal antigen diri (self)

 Dalam proses maturasi ini sel T menjadi imunokompeten. Dua sampai tiga hari

setelah sel induk masuk kedalam timus, limfosit meninggalkan timus lalu masuk

dalam sirkulasi untuk selanjutnya menetap dalam organ limfoid perifer.



Sumsum tulang

Sel B pada mamalia berdiferensiasi dalam sumsum tulang dan dalam organ

limfoid perifer. Selain tempat pematangan sel B, sumsum tulang juga mengandung sel T

matang dan plasmosit, sehingga dengan demikian sumsum tulang disamping sebagai

organ limfoid primer juga berfungsi sebagai organ limfoid sekunder



b. Organ Limfoid Sekunder

 Pembentukan limfosit dalam organ limfoid primer diikuti dengan migrasi sel-sel

tersebut kedalam organ-organ limfoid perifer atau sekunder, dan migrasi ini

merupakan salah satu proses sirkulasi limfosit dalam tubuh

 Berbagai penelitian membuktikan bahwa dalam melakukan surveillance

imunologik, limfosit melakukan sirkulasi dalam tubuh diawali dengan

a. Migrasi sel induk pluripoten dari hati janin atau sumsum tulang ke dalam

organ limfoid primer serta diferensiasi dan distribusi limfosit ke dalam organ

limfoid perifer

b. Resirkulasi limfosit dari peredaran darah ke dalam limpa atau kelenjar limfe

dan kembali ke darah

c. Distribusi sel efektor ke tempat-tempat tertentu bila diperlukan untuk

melakukan reaksi imunologik

 Diketahui pula bahwa migrasi limfosit berlangsung secara selektif, yaitu bahwa

limfosit Tcenderung bermigrasi ke kelenjar limfe perifer, sedangkan limfosit B

lebih banyak bermigrasi ke jaringan limfoid yang terdapat sepanjang mukosa

(mucosa associated lymphoid tissue=MALT)

 Migrasi ini dikendalikan oleh reseptor yang terdapat pada endotel vaskular yang

berinteraksi dengan reseptor spesifik pada limfosit. Selain itu migrasi diatur dan

disesuaikan dengan status aktivasi limfosit dan mediator yang berfungsi pada

proses inflamasi dan kemotaksis

 Limfosit dalam keadaan istirahat (resting) cenderung bergerak dari organ limfoid

satu ke organ limfoid lain,sedangkan limfosit yang teraktivasi cenderung bergerak

ke arah terjadinya inflamasi

 Apabila limfosit menetap dalam jaringan ia mengekspresikan reseptor untuk

protein matriks ekstraseluler, termasuk diantaranya golongan integrin



Kelenjar limfe

 Pembuluh limfe di bagian perifer kelenjar limfe sangat mudah ditembus oleh

berbagai sel dan makromolekul endogen maupun eksogen.

 Dalam setiap bagian organ ini limfosit dan sel-sel sistem imun lain tersusun dalam

area-area tertentu tergantung jenis dan fungsinya. Dalam bagian sinus dari

kelenjar terdapat banyak makrofag, sedangkan dalam bagian parakorteks terdapat

banyak sel T yang berasal dari darah serta sel B yang menyusun diri membentuk

nodul. Sebagian sel B juga berada tersebar di seluruh kelenjar walaupun lebih

banyak dijumpai dalam nodul-nodul tadi. Di bagian tengah dari nodul terdapat

pusat germinal dimana kelompok-kelompok sel B membelah diri secara aktif.

 Bila kelenjar dirangsang oleh antigen, maka pusat-pusat germinal itu membesar

dan berisi banyak limfoblast. Pusat-pusat germinal di atas juga dihuni oleh banyak

sel dendritik yang mempunyai reseptor untuk C3 dan fragmen Fc dari IgG,

dengan demikian antigen yang tidak diproses dapat dipertahankan pada

permukaan sel ini dalam bentuk kompleks antigen-antibodi-C3 selama beberapa

bulan. Antigen yang tertangkap ini diduga memberika rangsangan secara periodik

dengan sewaktu-waktu melepaskan icoccomes yang kemudian ditangkap dan

diproses oleh APC dan disajikan kepada sel T. Akibatnya adalah dari waktu ke

waktu sel T merangsang sel B memory untuk berproliferasi untuk membentuk

pusat-pusat germinal.

 Bagian parakortikal kelenjar limfe mengandung banyak sel pendamping yang

engekspresikan banyak MHC kelas II yang menyajikan antigen kepada sel T.

 Kelenjar limfe yang terbagi-bagi dalam pusat-pusat germinal yang berisi sel B,

daerah parakortikal yang berisi sel T yang bergerak cepat, sinus yang berisi penuh

dengan makrofag dan sel-sel dendritik yang dapat menampung dan

mempertahakan antigen, merupakan tempat interaksi antara berbagai jenis sel

yang diperlukan untuk menimbulkan respon imun.



Limpa

 Limpa terdiri dari pulpa merah yang terutama merupakan tempat penghancuran

eritrosit dan pulpa putih yang terdiri atas jaringan limfoid.

 Di dalam limpa, limfosit T menumpuk di bagian tengah lapisan limfoid

periarteriolar, sedangkan sel B terdapat pada pusat-pusat germinaldi bagian

perifer. Sel B dapat dijumpai dalam bentuk tidak teraktivasi maupun teraktivasi.

 Dalam pusat-pusat germinal juga dijumpai sel dendritik dan makrofag. Makrofag

spesifik umumnya terdapat di daerah marginal dan sel ini bersama-sama dengan

sel dendritik berfungsi sebagai APC yang menyajikan antigen kepada sel B

Jaringan limfoid lain

 Jaringan limfoid lain tersebar dalam jaringan submukosa saluran nafas, saluran

cerna dan saluran urogenital. Contih jaringan limfoid yang tersusun baik dan

mengandung banyak pusat-pusat germinal adalah tonsil yang merupakan garis

pertahanan pada pintu masuk saluran cerna dan saluran nafas, dan Peyer’s patch

yang tersebar dalam mukosa saluran cerna. Peyer’s patch dan apendiks termasuk

gut-associated lymphoid tissue (GALT).

 Banyak limfosit juga dijumpai dalam lamina propria dari vili pada mukosa usus

kecil dan diantara sel-sel epitel mukosa. Mucosa-associated lymphoid tissue

(MALT) yang terdapat pada saluran nafas, salura cerna dan saluran urogenital

berfungsi memberikan respon imunologik local pada permukaan mukosa.

 Karena jaringan limfoid ini selain berisi limfosit juga berisi fagosit, jaringan

limfoid mampu memberikan respon nonspesifik maupun spesifik.

 Di dalam jaringan limfoid sepanjang saluran cerna dan saluran nafas dibentuk IgA

sekretorik dan IgE yang disekresikan untuk mempertahankan tubuh terhadap

antigen yang masuk melalui mukosa.

 Selain terkumpul dalam kelenjar dan jaringan limfoid, limfosit bebas juga dapat

menginfiltrasi epitel maupun jaringan lain di seluruh tubuh.







IMMUNOGLOBULIN

 Merupakan substansi pertama yang diidentifikasi sebagai molekul dalam serum

yang mampu menetralkan sejumlah mikroorganisme penyebab infeksi.

 Molekul ini dibentuk oleh sel B dalam 2 bentuk yang berbeda, yaitu sebagai

reseptor permukaan untuk antigen dan sebagai antibody yang disekresikan ke

dalam cairan ekstraseluler

 Antibodi yang disekresikan dapat berfungsi sebagai adaptor yang mengikat

antigen melalui binding site-nya yang spesifik, sekaligus sebagai jembatan yang

menghubungkan antigen dengan sel-sel system imun atau mengaktivasi

komplemen.

 Antibodi yang dibentuk sebagai reaksi terhadap salah satu jenis antigen

mempunyai susunan asam amino yang berbeda dengan antibody yang dibentuk

terhadap antigen lain, dan masing-masing hanya dapat berikatan dengan antigen

yang relevan. Sifat inilah yang disebut dengan spesifitas antibody

 Imunoglobulin merupakan molekul glikoprotein yang terdiri atas komponen

polipeptida sebanyak 82-96% dan selebihnya karbohidrat. Imunoglobulin

merupakan kelompok protein yang sangat heterogen, bahkan IgG yang spesifik

untuk antigen tertentu mungkin terdiri dari berlusin-lusin molekul yang berbeda

satu dengan yang lain.

 Fungsinya yang utama dalam respon imun adalah mengikat dan menghancurkan

antigen, namun demikian pengikatan antigen tersebut kurang memberikan

dampak yang nyata kalau tidak disertai fungsi efektor sekunder. Fungsi efektor

sekunder yang terpenting adalah memacu aktivasi komplemen, di samping itu

merangsang penglepasan histamine oleh basofil atau mastosit dll.

 Opsonisasi antigen oleh immunoglobulin memudahkan APC memproses dan

menyajikan antigen kepada sel T.

 Hingga sekarang dikenal 5 kelas utama immunoglobulin dalam serum manusia

yaitu IgG, IgA,IgM, IgD dan IgE. Klasifikasi ini didasarkan atas peredaan dalam

struktur kimia yang mengakibatkan perbedaan dalam sifat biologic maupun sifat

fisika immunoglobulin

 Imunoglobulin disekresikan oleh sel plasma yang merupakan fase terminal dalam

diferensiasi sel B. Menurut teori seleksi klon, satu sel plasma hanya memproduksi

satu jenis antibody spesifik.

 Pada keganasan sel plasma ditadai oleh proliferasi satu klon sel plasma secara

tidak terkendali, diproduksi protei monoclonal yang homogen.



Struktur immunoglobulin

 Struktur dasar immunoglobulin terdiri atas 2 rantai berat (H-chain) yang identik

dan 2 rantai ringan (L-chain) yang juga identik. Setiap rantai ringan terikat pada

rantai berat melalui ikatan disulfide (S-S), demikian pula rantai berat satu dengan

yang lain.

 Molekul ini oleh enzim proteolitik papain dapat dipecah menjadi 3 fragmen, yaitu

2 fragmen yang mempunyai susunan sama, terdiri atas rantai berat (H) dan rantai

ringan (L) disebut fragmen Fab,yang dibentuk oleh domain terminal N, dan 1

fragmen yang hanya terdiri atas rantai berat saja disebut fragmen Fc, yang

dibentuk oleh domain terminal C.

 Fragmen Fab dengan antigen binding site, berfungsi mengikat antigen, karena itu

susunan asam amino dibagian ini berbeda antara molekul imunoglobulin satu

dengan yang lain dan sangat variabel sesuai dengan variabilitas antigen yang

merangsang pembentukannya.

 Fragmen Fc merupakan fragmen yang konstan. Fragmen ini tidak mempunyai

kemampuan untuk mengikat antigen. Fragmen ini pulalah yang mempunyai

fungsi efektor sekunder dan menentukan sifat biologik imunoglobulin

bersangkutan, misalnya kemampuan imunoglobulin untuk melekat pada sel,

fiksasi komplemen, kemampuan Ig menembus plasenta, distribusi imunoglobulin

dalam tubuh dll.

 Papain memecah imunoglobulin pada terminal asam amino di tempat ikatan S-S

yang mengikat kedua rantai H satu dengan yang lain. Enzim proteolitik lain yaitu

pepsin dapat memecah molekul iminoglobulin di belakang ikatan S-S. Pemecahan

ini mengakibatkan terbentuknya satu fragmen besar yang disebut F(ab)’2 yang

mampu mengikat dan menggumpalkan antigen karena ia bersifat bivalen dan

dapat membentuk lattice. Pepsin selanjutnya dapat memecah fragmen Fc menjadi

beberapa bagian kecil. Bagian molekul imunoglobulin yang peka terhadap

pemecahan oleh kedua enzim di atas disebut bagian engsel (hinge region)

 Kedua betuk imunoglobulin yaitu sIg dan Ig yang disekresikan hanya berbeda

pada domain terminal C: sIG memiliki bagian transmembran dan bagian

intrasitoplamikb yang pendek.

 Pada manusia terdapat 9 isotipe H-chain fungsional, sesuai dengan subkelas Ig,

masing-masing dihubungkan dengan L-chain kappa atau lambda. Fungsi antibodi

sebagian besar ditentukan oleh spesifitas antigen binding site dan isotipe H-chain.

Subkelas yang berbeda menunjukkan perbedaan pula dalam hal kemampuan

dalam berikatan dengan reseptor Fc, komplemen dan reseptor yang lain.



c. Fungsi immunoglobulin

 Pada beberapa keadaan, antibodi melaksanakan fungsi proteksinya dengan

menetralkan antigen secara langsung. Tetapi yang lebih sering adalah bahwa

dalam melaksanakan fungsinya ia dibantu oleh sistem efektor lain, misalnya

komplemen, fagosit dan sel sitotoksik.

 Reseptor Fc (FcRI, FcRII, FcRIII) bersama-sama dengan reseptor komplemen

CR1 dan CR3 mempunyai peran penting dalam menangkap dan menyingkirkan

kompleks imun. Bentuk transmembran reseptor FcRIII pada makrofag dan sel

NK diduga terlibat dalam merangsang sitotoksisitas seluler. Di samping itu

reseptor Fc yang terdapat pada beberapa subpopulasi sel T dan sel B diduga

terlibat dalam pengaturan prosuksi beberapa isotipe antibodi walaupun

mekanismenya yang pasti belum diketahui. Reseptor IgG yang lain terdapat pada

permukaan syncytiotropoblast. Reseptor ini dapat mengikat berbagai isotipe IgG

dan sangat penting untuk transfer IgG ibu ke dalam sirkulasi darah janin,

sehingga janin mendapat proteksi yang diperlukan.



d. Klasifikasi imunoglobulin

 Saat ini dikenal 5 kelas utama imunoglobulin,setiap kelas mempunyai rantai berat

yang spesifik. IgG mempunyai rantai gama (G) sedangkan rantai berat IgM adalah

mu (M), pada IgA rantai beratnya adalah alfa (A). Pada IgD rantai delta (D) dan

pada IgE rantai epsilon (E). Selain itu juga tedapat 2 tipe rantai ringa yaitu kappa

dan lambda.

 Tiap molekul IgG tersusun atas satu unit dasar (karena itu disebut monomer)

terdiri atas 2 rantai gama dirangkaikan dengan 2 rantai kappa atau lambda. IgE

juga merupakan monomer,, tersusun atas 2 rantai epsilon dan 2 rantai kappa atau

lambda, demikian pula IgD yang terdiri atas 2 rantai delta dan 2 rantai kappa atau

lambda.

 Molekuk IgM yang disekresikan merupakan molekul pentamer terdiri atas 5 unit

dasar. Tiap unit dasar terdiri atas 2 rantai mu dirangkaikan dengan 2 rantai kappa

atau lambda. Kelima unit dasar dirangkaikan satu dengan yanga lain dengan

rantai J (joining chain) yaitu bagian nonimunoglobulin yang banyak mengandung

sulfhidril. IgM pada permukaan limfosit (sIgM) dijumpai sebagai monomer.

 IgA juga dijumpai dalam 2 bentuk, yaitu monomer dan dimer. Sebagian besar

(80-90%) IgA terdapat dalam bentuk dimer, terdiri atas 2 unit dasar, masing-

masing unit mempunyai 2 rantai alfa dan 2 rantai kappa atau lambda. Kedua unit

dasar dirangkaikan satu dengan yang lainnya oleh rantai J

 Disamping kelima kelas imunoglobulin diketahui beberapa subkelas Ig yaitu

subkelas IgG : IgG1, IgG2, IgG3 dan IgG4, sedangkan subkelas IgA adalah IgA1

da IgA2 . Subkelas imunoglobulin satu dengan yang lain berbeda dalam susunan

asam amino dan berat molekul,dengan demikian juga sifat biologiknya.

IgG

 Dalam serum orang dewasa normal IgG merupakan 75% dari imunoglobulin

total, da dijumpai dalam bentuk monomer

 IgG merupakan imunoglobulin utama yang dibentuk atas rangsangan antigen

 IgG dapat menembus plasenta dan masuk kedalam peredaran darah janin,

sehingga pada bayi yang baru lahir IgG yang berasal dari ibulah yang

melindungi bayi dari infeksi

 Dari semua kelas imunoglobulin, IgG paling mudah berdifusi kedalam jaringan

ekstravaskular dan melakukan aktivitas antibodi di jaringan

 IgG yang umumnya melapisi mikroorganisme sehingga partikel itu mudah

difagositosis,di samping itu IgG juga mampu menetralisasi toksin dan virus.

 IgG dapat melekat pada reseptor Fc yang terdapat pada permukaan sel sasaran

dan memungkinkan terjadinya ADCC, bila melekat pada reseptor Fc pada

permukaan trombosit ia dapat merangsang penglepasan vasoactive amin dan

menyebabkan agregasi trombosit

 Pada umumnya semua subkelas dapat dibentuk atas rangsangan antigen,

walaupun antigen tertentu lebih sering merangsang pembentukan subkelas

tertentu dibanding yang lain.

 Perbedaan sifat biologik yang lain adalah bahwa IgG1 dan IgG3 mudah

mengikat komplemen dan melekat pada monosit sedangkan IgG4 tidak atau

kurang. IgG4 menunjukkan kecepatan migrasi lebih tinggi dibanding subkelas

yang lain. IgG4 juga menghambat pengikatan antigen oleh IgE, sedang subkelas

yang lain tidak.



IgA

 Kelas kedua terbanyak dalam serum adalah IgA.

 IgA terutama berfungsi dalam cairan sekresi dan diproduksi dalam umlah esar

oleh sel plasma dalam jaringan limfoid yang terdapat sepanjang saluran cerna,

respiratorik dan urogenital dalam bentuk dimer. Karena itu IgA dapat

dijumpai dalam saliva, air mata, kolostrum dan juga sekret bronkus, vagina

dan prostat

 Sejenak sebelum IgA dilepaskan oleh sel plasam, kedua unit dasar

imunoglobulin dirangkaikan satu dengan yang lain dengan rantai J kemudian

didalam epitel mukosa kelenjar, IgA dirangkaikan dengan komponen

sekretorik yang diproduksi oleh sel epitel lokal. Komponen sekretorik diduga

bertindak sebagai resptor untuk memudahkan IgA menembus epitel mukosa

dengan cara endositosis. Setelah dirangkaikan dengan komponen sekretorik,

IgA dilepaskan ke dalam cairan sekresi. Komponen sekretorik memudahkan

transport IgA dalam cairan sekresi dan melindungi molekul IgA terhadap

enzim proteolitik yang terdapat dalam airan itu.

 IgA dapat mengikat virus maupun bakteri sehingga dengan deikian mencegah

mkroorganisme tersebut melekat pada permukaan mukosa

 IgA tidak mengaktivasi komplemen melalui jalur klasik tetapi aktivasi

komplemen dilakukan melalui jalur alternatif. Salah satu komponen

komplemen yang dilepaskan pada aktivasi ini, yaitu C3b dapat melakukan

opsonisasi mikroorganisme sehingga mikroorganisme ini mudah difagositosis.

 Walaupun IgA tidak dapat menembud plasenta, kehadirannya dalam

kolostrum dapat membantu sistem imun bayi baru lair. IgA juga berfungsi

membatasi absorbsi antigen yang berasal dari makanan.

 Reseptor terhadap IgA dijmpai pada permukaan limfosit, PMN dan monosit.

 Dalam darah IgA umumnya dijumpai dalam bentuk monomer dan merupakan

15% dari kadar imunoglobulin total.



IgM

 Molekul IgM terdapat dalam bentuk pentamer, karena itu merupakan

imunoglobulin yang berukuran paling besar. Karena ukuran yang besar ini, IgM

terutama terdapat intravaskular dan merupakan 10% dari imunoglobulin total

dalam serum.

 Makromolekul ini dapat menyebabkan aglutinasi berbagai partikel dan fiksasi

komplemen dengan efisiensi yang sangat tinggi, yaitu 20 kali lebih efektif dalam

aglutinasi dan 1000 kali lebih efektif dalam aktivitas penghancuran bakteri

dianding IgG

 Dilihat dengan mikroskop elektron, IgM bebentuk seperti bintag, tetapi bila ia

melekat pada antigen, bagian-bagian Fab akan melekat pada permukaan antigen

sehingga bentuk molekul tampak seperti kepiting.

 IgM adalah kelas imuoglobulin yang pertama dibentuk atas rangsangann antigen,

tetapi respon IgM umumnyabpendek yaitu hanya beberapa hari kemudian

menurun. Fenomena ini digunakan untuk menentukan apakah suatu infeksi yang

diderita oleh seseorang akut atau tidak.

 Karena IgM tidak dapat menembus plasenta, adanya antibodi kelas IgM dalam

darah bayi baru lahir menunjukkan bahwa IgM yang dibentuk oleh bayi

merupakan respon terhadap infeksi.



IgD

 Merupakan monomer dan konsentrasinya dalam serum sedikit, tetapi

konsentrasinya dalam darah tali pusat cukup tinggi.

 IgD dapat dijumpai pada permukaan sel B, terutama pada sel B neonatus

dalam jumlah yang lebih banyak dibanding konsentrasinya dalam serum.

Karena itu IgD diduga merupakan reseptor antigen pertama pada permukaan

sel B, dan bahwa IgD berperan dalam mengawali respon imun

 Salah satu sifat IgD yang berbeda dengan imunoglobulin yang lain adalah

bahwa IgD lebih lentur dibanding imunoglobulin yang lain karena memiliki

engsel yang lebih panjang sehingga dapat melakukan ikat silang dengan

antigen polivalen secara lebih efisien.

 IgD lebih peka terhadap enzim proteolitik, hal ini mungkin yang

menyebabkan umur IgD pendek.



IgE

 IgE dapat dijumpai dalam serum dengan kadar amat rendah dan hanya merupakan

0,004% saja dari kadar imunoglobulin total.

 Salah satu sifat penting dari IgE adalah kemampuannya melekat secara erat pada

permukaan mastosit dan basofil melalui reseptor Fc.

 Bila sel yang dilapisi IgE terpapar pada alergen,sel-sel tersebut melepaskan

mediator reaksi hipersensitivitas yang sangat poten, diantaranya histamin, SRS-A

dan ECF-A, sehingga menimbulkan gejala alergi. Karena itu IgE dikenal sebagai

reagen pada reaksi hipersensitivitas tipe segera (immediate type).

 Peran IgE belum diketahui secara pasti, tetapi kenyataan bahwa IgE banyak

dijumpai pada penderita dengan infestasi cacing menimbulkan dugaan bahwa IgE

berperan dalam melindungi tubuh terhadap parasit.

 Akhir-akhir ini terungkap bahwa parasit yang dilapisi oleh IgE lebih mudah

dibunuh oleh eosinofil. Akan tetapi peran IgE disini tidak sama dengan peran

opsonisasi IgG. IgE akan diikat oleh reseptor FcIgE pada permukaan mastosit,

kemudian mediator-mediator dilepaskan oleh mastosit atas rangsangan IgE

menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler serta penglepasan ECF-A,

merangsang penglepasan platelet activating factor (PAF) dan eosinofil

peroksidase yang diperlukan untuk menghancurkan parasit.

 Kadar IgE spesifik terhadap antigen tertentu juga meningkatsesuai dengan

kepekaan orang yang bersangkutan terhadap alergen yang relevan

 Sel plasma yang memproduksi IgE terdapat dalam tonsil dan sinusoid dan pada

jaringan limfoid sepanjang mukosa saluran nafas dan saluran cerna.



e. Variabilitas imunoglobulin

telah disebutkan diatas bahwa imunoglobulin merupakan kumpulan protein yang

sangat heterogen, dan bahwa heterogenitas ini antara lain disebabkan oleh

susunan asam amino yang berbeda satu dengan yang lain. Akibat perbedaan

susunan asam amino, struktur molekul jga menjadi berbeda yang selanjutnya

menimbulkan variabilitas yang digolongkan dalam variasi isotip, alotip dan

idiotip



Variasi isotip

 Berdasarkan struktur bagian konstandari rantai berat (CH), imunoglobulin

digolongkan dalam kelompok yang disebut kelas dan subkelas. Pada seseorang

yang normal dapat dijumpai 5 kelas imunoglobulin, yaitu IgG, IgA, IgM, IgD dan

IgE, kelimanya berbeda dalam bagian konstan rantai berat. Tetapi dalam satu

kelas juga dapat dijmpai beberapa subkelas misalnya IgG1, IgG2, IgG3 dan IgG4

yang satu dengan yang lain berbeda dalam susunan bagian konstan rantai berat G.

 Sebutan varian isotip juga berlaku di bagian CL rantai kappa dan lambda yang

dapat dijumpai pada kelas dan subkelas imunoglobulin. Karena kedua rantai

ringan pada satu antibodi selalu identik, maka imunoglobulin selalu dibentuk

sebagai kappa atau lambda dan tidak pernah merupakan ampuran. Jadi IgG selalu

dijumpai sebagai IgG-kappa atau IgG-lambda, demikian juga untuk

imunoglobulin yang lain.



Variasi alotip

 Determinan antigenik satu varian isotip imunoglobulin dalam satu spesies juga

dapat berbeda satu dengan yang lain, perbedaan ini ditentukan secara genetik,

contoh varian alotip yang paling baik adalah golongan darah.

 Umumnya perbedaan dalam varian alotip terdapat dalam rantai berat. Rantai berat

gama misalnya dapat menunjukkan 20 macam determinan alotip.



Variasi idiotip

 Idotip merupakan determinan antigenik yang terdapat pada bagian variabel

molekul imunoglobulin, dan inilah yang membedakan satu molekul imuoglobulin

dengan molekul imunoglobulin yang lain dalam alotip yang sama. Dengan kata

lain variasi idiotip adalah karakteristik bagi setiap molekul antiodi.



f. Pembentukan antibodi

 Bila antigen pertama kali masuk kedalam tubuh, terjadilah respon imun primer

yang ditandai dengan munculnya IgM beberapa hari setelah pemaparan. Saat

antar pemaparan antigen dan munculnya IgM disebut lag phase. Kadar IgM

mencapai puncaknya setelah 7 hari.

 Enam sampai tujuh hari setelah pemaparan, dalam serum mulai terdeteksi IgG,

sedangkan IgM mulai berkurang sebelum kadar IgG mencapai puncaknya yaitu

10-14 hari setelah pemaparan antigen. Kadar antibodi kemudian berkurang dan

umumnya hanya sedikit yang dapat dideteksi 4-5 minggu setelah pemaparan.

 Bila pemaparan antigen terjadi kedua kali, terjadi respon imun sekunder yang

juga sering disebut respon anamnestik atau booster. Baik IgM dan IgG cepat

meningkat secara nyata dengan lag phase yang pendek. Puncak kadar IgM pada

respon sekunder ini umumnya tidak melebihi puncaknya pada respon primer,

sebaliknya kadar IgG meningkat jauh lebih tinggi dan berlangsung lebih lama.

 Sifat pengikatan antibodi dengan antigen juga berubah dengan waktu yaitu

afinitas antibodi terhadap antigen makin lama makin besar, dan kompleks

antigen-antibodi yang terjadi makin lama makin stabil. Akan tetapi antibodi yang

dibentuk makin lama makin poliklonal sehingga makin kurang spesifik yang

berarti makin besar kemungkinannya terjadi reaksi silang.

 Perbedaan dalam respon imun primer dan sekunder, kadar antibodi yang

dibentuk, lamanya lag phase dll tergantung pada jenis, dosis, dan cara masuk

antigen serta sensitivitas teknik yang digunakan untuk mengukur antibodi

 Pembentukan antibodi tidak berlangsung tanpa batas; ada mekanisme kontrol

yang mengendalikan dan menghentikan pembentukan antibodi berlebihan.

Beberapa diantara mekanisme kontrol itu adalah : berkurangnya kadar antigen,

pengaturan oleh idiotip dan penekanan oleh sel T penekan.



KOMPLEMEN

 Komplemen merupakan mediator penting dalam reaksi antigen-antibodi.

 Terdiri atas sekitar 20 jenis protein yang berbeda satu dengan yang lain baik

dalam sifat kimia maupun dalam fungsi imunologik.

 Protein ini dibentuk di dalam sel hati dan sel-sel retikuloendotelial, misalnya

limfosit dan monosit.

 Komponen-komponen komplemen dapat berinteraksi satu dengan yang lain,

bereaksi dengan antibodi maupun dengan membran sel. Akibat interaksi ini

terjadilah serangkaian aktivitas biologik yang berakhir dengan lisis sel,

mikroorganisme maupun virus atau timbulnya reaksi inflamasi.

 Komplemen mampu memacu reaksi imunologik yang lain yang melibatkan

aktivasi sel-sel efektor dengan cara berikatan dengan reseptor komplemen yang

terdapat pada permukaan sel bersangkutan, atau memacu respon imun humoral.

 Dalam keadaan normal komponen-komponen komplemen terdapat dalam serum

dalam keadaan inaktif dan dinyatakan dengan huruf C (complement) diikuti

dengan angka, misalnya C1, C2, C3, C4 dan seterusnya hingga C9. Tetapi

disamping itu kedalam sistem komplemen juga termasuk sukomponen C1 yag

terdiri dari C1q, C1r dn C1s, faktor B, faktor D dan protein-protein pengatur yang

terdiri atas C1 inhibitor, C4b binding protein, karboksipeptidase N, faktor H,

faktor I, properdin dan protein S.

 Pada reksi komplemen setiap komponen diaktivasi secara berurutan sehingga

terjadi reaksi berupa cascade.

 Komponen komplemen yang aktif diberi tanda bar atau garis di atas huruf

masing-masing misalnya C1s, faktor B, sedangkan fragmen-fragmen komplemen

yang terbentuk akibat pemecahan enzimatik diberi tanda huruf dibelakang angka

yang menunjukkan komponen komplemen bersangkutan, misalnya C3a, C3b,

C4a, C4b dan seterusnya.



a. Aktivasi komplemen

 Aktivasi komplemen dapat dirangsang oleh berbagai substansi dan berlangsung

melalui dua jalur yaitu jalur klasikdan alternatif tau jalur properdin. Kedua jalur

bertemu pada pertengahan sistem komplemen, selanjutnya kedua jalur reaksi

mulai dari aktivasi C5 sampai C9 sama.

 Aktivasi jalur klasik umumnya terjadi oleh kompleks antigen-antibodi atau

agregat imunoglobulin, baik yang larut atau yang melekat pada permukaan sel.

Imunoglobulin yang mampu mengaktivasi jalur klasik ini adalah IgG1, IgG2,

IgG3 dan IgM, sedangkan IgG4, IgA, IgD dan IgE umumnya tidak mengaktivasi

komplemen.

 Aktivasi dimulai melalui pengikatan C1q dengan salah satu bagian Fc dari satu

atau lebih molekul IgG atau IgM. Rekasi ini disusul dengan aktivasi proenzim

C1r menjadi enzim protease yang aktif dan dapat memecah C1s. Selanjutnya C1s

yang merupakan enzim yang aktif merombak C4 menjadi C4a dan C4b,

kemudian C2 yang melekat pada C4b dirombak menjadi C2a yang tetap melekat

pada C4b dan C2b yang dilepaskan. Komplek C4b2a adalah suatu protease yang

dapat merombak C3 sehingga disebut C3 convertase, perombakan ini

menghasilkan C3a dan C3b, keduanya merupakan molekul peptida yang

mempunyai fungsi biologik yang sangat penting. C3a adalah suatu anafilatksin,

sedangkan C3b dapat melekat pada permukaan sel dan mengikat C5. selanjutnya

C5 dirombak menjadi C5a anafilatoksin dan C5b yang merupakan inti dari

kompleks molekul yang dapat merusak membran sel.

 Aktivasi jalur alternatif dapat berlangsung tanpa diawali dengan terbentuknya

kompleks antigen-antibodi. Reaksi terjadi bila ada C3b yang melekat pada

permukaan sel, yang mungkin berasal dari reaksi antara C3 dengan faktor B,

enzim sistem fibrinolitik atau enzim jaringan yang lain. C3b yang melekat pada

permukaan sel berekasi dengan faktor B dan D membentuk C3bBb yang mampu

memecah C3 lebih lanjut. Proses ini lebih ditingkatkan lagi dengan oleh properdin

yang memperlambat disosiasi faktor Bb. Reaksi selanjutnya adalah perombakan

C5 dan seterusnya berlangsung sama seperti jalur klasik. Jalur alternatif ini juga

dapat disulut oleh cobra venom, yang diduga merupakan C3b dari cobra dan dapat

mengikat faktor B dengan erat. Faktor B dengan demikian menjadi peka terhadap

perombakan oleh faktor D, sehingga terbentuklah enzim yang dapat merombak

C3 lebih lanjut.

 Mekanisme pengrusakan membran sel oleh reaksi C5-C9 diawali dengan

perombakan C5 oleh kompleks C4b2a3b, C3bBb atau enzim-enzim tertentu

misalnya plasmin. Aktivasi ini menghasilkan C5a yaitu suatu peptida yang

mempunyai aktivitas biologik dan C5b yang dapat mengikat C6 dan C7

membentuk kompleks trimolekuler yaitu C5b67 yang cenderung melekat pada

permukaan sel. Perlekatan ini dapat dihambat oleh protein S. Kompleks C5b67

kemudian mengikat C8, dan pada saat ini mulailah pengrusakan membran sel, dan

pengrusakan selanjutnya ditingkatkan dengan pengikatan C9. Kompleks yang

terdiri atas molekul C5b, C6, C7, C8 dan beberapa molekul C9 merupakan dasar

proses sitolitik dari sistem komplemen.

 Dengan melekatnya kompleks pada permukaan sel, terjadi perubahan ultrastruktur

dan perubahan muatan listrik pada permukaan sel serta pembengkakan. Kompleks

C5b-9 menembus membran sel dan merusak lapisan lipid dan fosfolipid yang

terdapat pada membran sekitar kompleks C5b-9, lalu menimbulkan lubang-lubang

dan berakhir dengan lisis sel.



b. Sistem pengendalian komplemen.

 Disamping hambatan yang dilakukan oleh protein S, reaksi komplemen secara

berlebihan dapat dicegah karena pengikatan komponen satu dengan yang lain

bersifat labil. Selain itu didalam serum terdapat berbagai jenis protein yang

berfungsi sebagai inhibitor, misalnya C1 inhibitor (C1 esterase inhibitor) yang

dapat menghambat C1 maupun plasmin.

 Protein penghambat lain adalah faktor I, yang dapat merusak C3b baik yang

bebas maupun yang melekat pada permukaan sel sehingga tidak berfungsi. Selain

itu faktor H juga dapat menghambat dengan car mengikat C3b dan membantu

faktor I sehingga pengrusakan C3b menjadi leih efektif. C4 binding protein

mengikat C4b untuk selanjutnya mempermudah pengrusakan C4b oleh faktor I.

 Dalam serum juga dijumpai enzim yang disebut inaktivator anafilatoksin yang

dapat mengganggu aktivitas C3a, C4a dan C5a dengan cara merombak arginin

karboksi teminal yang terdapat pada molekul-molekul tersebut.





MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)

 MHC pertama kali terungkap pada pertengahan tahun 1950, ketika dalam serum

penderita yang telah berulangkali mendapat transfusi darah dijumpai antibodi

yang dapat menggumpalkan leukosit. Antibodi yang sama ternyata juga dijumpai

pada 20-30% wanita multipara. Pada penelitian-penelitian selanjutnya dapat

diketahui bahwa antibodi tersebut dapat bereaksi dengan sel yang berasal dari

berbagai individu, sehingga diduga antigen yang bereaksi dengan antibodi

tersebut merupakan aloantigen. Pengetahuan mengenai antigen ini bertambah

ketika diketahui bahwa antigen ini dapat menyebabkan reaksi penolakan jaringan

transplantasi, sehingga dianggap sebagai antigen transplantasi.

 Antigen transplantasi ternyata terdiri atas glikoprotein yang terdapat pada

permukaan hampir semua jenis sel berinti, dan ekspresinya pada permukaan sel

ditentukan oleh bagian kromosom yang terdiri atas serangkaian gen. Bagian

kromosom ini disebut Major Histocompatibility Complex (MHC), yang selain

mengandung gen yang mengatur ekspresi antigen transplantasi ternyata juga

mengandung gen yang mengatur respon imun dan menentukan kepekaan tehadap

kelainan-kelainan imunologik.

 Sistem MHC yang telah banyak diteliti dan diketahui perannya adalah MHC pada

tikus yang disebut sistem H-2 dan pada manusia disebut HLA (Human Leucocyte

Antigen)



DISTRIBUSI MHC

 Berdasakan distribusinya dalam jaringan dan struktur molekul, antigen MHC pada

manusia dibagi dalam 2 kelas utama, yaitu antigen MHC kelas I yang mencakup

HLA-A, HLA-B, HLA-C dan antigen MHC kelas II yang meliputi HLA-D, HLA-

DR, HLA-DQ dan HLA-DP. Selain itu masih ada kelompok lain yang disebut

antigen kelas III mencakup komponen C2 dan C4 dari komplemen dan faktor B

properdin (BF)

 Antigen MHC kelas I terdapat pada hampir semua sel berinti dengan jumlah

bervariasi. Eritrosit dan spermatozoa hanya memiliki sedikit sekali antigen kelas I

pada permukaannya, sedangkan permukaan sel-sel tropoblast plasenta pada

manusia tidak menampilkan HLA-A, B maupun C. Walaupun demikian, antibodi

terhadap HLA-A, B dan C sering dijumpai pada serum wanita yang telah

melahirkan berulang kali (multipara). Agaknya sensitisasi pada wanita ini tejadi

saat persalinan yang memungkinkan antigen HLA bayi memasuki sirkulasi darah

ibu. Antibodi tehadap HLA juga sering dijmpai pada mereka yang pernah

mendapat transfusi berulang kali atau mereka yang pernah mendapat transfusi

organ.

 Antigen-antigen MHC kelas II terutama dijumpai pada permukaan sel-sel

imunokompeten, yaitu makrofag/monosit, limfosit B, limfosit T teraktivasi

(limfosit T dalam keadaan beristirahat hanya menampilkan sedikit sekali antigen

kelas II) dan sel-sel retikuloendotelial. Antigen ini juga terdapat pada permukaan

spermatozoa dan sel interstitial dalam ovarium, serta pada sel-sel hematopoetik.

 Molekul MHC kelas I terdiri atas glikoprotein polimorfik yang merupakan rantai

berat dengan berat molekul 44.000, dirangkaikan secara nonkovalen dengan

protein nonpolimorfik yang disebut beta-2-mikroglobulin. Rantai berat terbagi

menjadi tiga bagian, yaitu bagian yang terletak ekstraselular, bagian

transmembran dan bagian intraselular. Diduga bagian ekstraselular membawakan

ciri antigen sedangkan bagian intraselular adalah bagian yang meneruskan sinyal-

sinyal dari luar kedalam sel.

 Molekul antigen MHC kelas II terdiri dari 2 rantai yaitu rantai alfa yang tersusun

atas glikprotein, dengan berat molekul 34.000 dan rantai beta yang juga tersusun

atas glikoprotein dengan berat molekul 29.000. Kedua rantai dirangkaikan secara

nonkovalen satu dengan yang lain. Baik rantai alfa maupun rantai beta dibagi

menjadi 3 bagian yaitu bagian ekstraselular, transmembran dan intraselular. Hasil

berbagai penelitian menyatakan bahwa determinan antigen pada kelas ini terletak

pada rantai beta.



FUNGSI MHC

1. Antigen MHC menentukan kemampuan seseorang untuk membedakan

self dan nonself.

2. Sel T hanya bereaksi dengan antigen asing kalau antigen tersebut

ditampilkan pada permukaan sel APC bersama-sama dengan MHC.

Dengan demikian molekul MHC mengatur interaksi antara berbagai sel

yang terlibat dalam respon imun.

3. Aloreaktivitas dan reaksi penoloakan jaringan merupakan manifestasi

kemampuan antigen MHC dalam mengenal antigen asing.

4. Polimorfisme MHC mengakibatkan kemampuan setiap individu untuk

bereaksi terhadap antigen spesifik dan kecenderungannya menderita

kelainan imunologik berbeda satu dengan yang lain.



 MHC kelas I merupakan antigen utama yang berperan pada proses penolakan

jaringan transplantasi dan sitolisis sel yang terinfeksi virus, antigen inilah yang

berperan sebagai antigen sasaran yang dikenal oleh limfosit T sitotoksik (CD8).

Baik antigen privat maupun antigen umum dapat dikenal oleh limfosit ini. Sel

yang terinfeksi oleh virus hanya dapat dikenal oleh sel CD8 kalau antigen virus

ditampilkan pada permukaan sel bersama-sama dengan MHC kelas I. Dengan

demikian, sel T sitotoksik hanya akan membunuh sel sasaran yang terinfeksi oleh

virus yang pernah mengaktivasinya apabila sel sasaran mempunyai MHC kelas I

yang sesuai . Sel T sitotoksik tidak akan membunuh sel sasaran yang

menampilkan antigen virus yang relevan tetapi berbeda MHC, sebaliknya sel

sasaran dengan MHC kelas I yang sesuai tidak akan dibunuh sel T sitotoksik bila

yang ditampilkan adalah antigen virus yang lain. Dengan demikian MHC kelas I

berfungsi sebagai molekul sasaran.

 Fungsi MHC kelas II dapat dibagi menjadi beberapa kategori yaitu fungsi dalam

respon imun, imunosupresi, pengenalan sel dan interaksi sel. Karena MHC kelas

II terutama berfungsi dalam respon imun, ia disebut juga dengan istilah Ia(

immune response associated antigen)



BERBAGAI MOLEKUL PADA PERMUKAAN LEUKOSIT

 Berkat ditemukannya produksi antibodi monoklonal yag dapat megenal berbagai

molekul yang terdapat pada permukaan leukosit secara spesifik, leukosit dapat

dibedakan satu dengan yang lainya bukan saja jenis dan stadium diferensiasinya

tetapi juga fungsinya. Atas dasar itu molekul permukaan leukosit dikelompokkan

dalam berbagai cluster of differentiation atau CD. Suatu lokakarya leucocyte

defferentiation workshop yan diadakan pada tahun 1989 telah menyepakati 78

kelompok CD, sebagian diantaranya dibagi lagi dalam sub kelompok yang

mempunyai dterminan-determinan yang berbeda satu dengan yang lain.

 Dari berbagai analisis mengenai distribusi molekul permukaan leukosit terbukti

bahwa sebagian besar molekul permukaan leukosit, tidak spesifik pada lineage

tertentu. Hal ini mungkin dapat diartikan sebagai ekspresi dini molekul atau

penanda permukaan pada sel progenitor (common progenitor) atau ekspresi

molekul permukaan oleh beberapa jenis sel yang masing-masing telah

diprogramkan untuk menjadi sel tertentu, misalnya ekspresi penanda sel limfoid

pada sel mieloid. Pola ekspresi molekul permukaan diantara berbagai jenis sel

hemopoetik juga bermacam-macam demikian pula ekspresinya pada stadium yang

berbeda dalam satu lineage dan dalam spesies yang berbeda. Sebagai contoh

antige CD2 dapat diekspresikan pada permukaan sel T dan sel NK pada manusia,

tetapi pada mencit CD2 juga dapat dijumpai pada permukaan sel B.

 Ekspresi molekul-molekul permukaan yang berbeda antara satu sel dengan sel

yang lain dan diantara satu lineage dengan linesge lain serta antar spesies

merupakan hal yang menarik untuk diteliti ada tidaknya kaitan antara molekul itu

dengan fungsi masing-masing.



1. Komponen CD3 pada kompleks TcR

 Glikoprotein CD3 merupakan bagian integral dari reseptor sel T (TcR)

 CD3 terdiri atas sedikitnya 5 rantai polipeptida yang disebut rantai gama, delta,

epsilon, zeta dan eta.

 Rantai gama, delta dan epsilon mempunyai struktur yang serupa, ketiganya

menunjukkan domain C eksternal yang menyerupai imunoglobulin. Diduga

ketiganya berperan dalam koordinasi regulasi gen pada saat diferensiasi sel T.

Peran polipeptida yang lain belum jelas.

 Fungsi utama CD3 adalah sebagai molekul transduksi sinyal. Bagian yang

terdapat dalam intrasitoplasmik dapat berinteraksi dengan unsur-unsur sitoplasma

yang berperan dalam transduksi sinyal.

 Peran lain dari CD3 adalah menekan fungsi kompleks TcR setelah reseptor TcR

bersangkutan terikat, hal ini mengakibatkan anergi sementara yang penting pada

respon imun fisiologis sel T terhadap antigen. Modulasi reseptor ini agaknya juga

bergantung pada interaksi antara TcR dengan protein sitoplasmik.



2. Glikoprotein CD2

 CD2 merupakan molekul reseptor yang terlibat dalam pembentukan roset eritrosit.

 Seperti halnya CD3, Cd2 juga berperan dalam transduksi sinyal melalui bagian

molekul CD2 yang terletak intrasitoplasmik.

 CD2 diekspresikan sejak stadium dii perkembangan sel T. Dalam kelenjar timus

orang dewasa, semua timosit mengekspresikan CD2 dan ekpresi ini dioertahankan

pada semua sel T, baik di dalam timus maupun perifer.

 Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa jalur aktivasi CD2 adalah melalui

kompleks CD3TcR, dalam arti bahwa CD2 memperkuat sinyal proliferasi yang

ditransduksi oleh kompleks CD3TcR setelah ragsangan antigen.

 CD2 dianggap merupakan jalur aktivasi alternatif bagi sel T, dan untuk fungsinya

ia dibantu oleh CD28, CD45RA



3. Molekul CD4 dan CD8

 Kedua molekul ini menunjukkan persamaan struktur, namun dalam fungsinya

keduanya menunjukkan homologi.

 CD4 dan CD8 masing-masing diekspresikan pada permukaan sel Th (sebagian

sangat kecil mngkin dapat dijumpai pada permukaan sel T-sitotoksik) yang

berinteraksi dengan MHC kelas II, sedangkan CD8 diekspresikan pada

permukaan sel T sitotoksik yang berinteraks dengan MHC kelas I

 Fungsi molekul CD4 dan CD8 pada permukaan sel T adalah meningkatkan

aviditas interaksi sel-sel dengan berikatan dengan MHC yang sesuai pada

permukaan sel sasaran.

 CD4 da CD8 keduanya mempunyai peran transduksi sinyal untk mengatur

aktivitas sel T melalui tirosin kinaseyang spesifik untuk sel T.

 CD4 ternyata berbeda sifat dengan CD8 dalam hal respon masing-masing

terhadap protein kinase C. Protein kinase C dapat mengakibatkan disosiasi

komplek CD4 sebagai akibat ditariknya CD4 dari permukaan sel, tetapi hal ini

tidak terjadi pada CD8



4. Molekul CD45 (common leucocyte antigen)

 Molekul CD45 terdapat pada permukaan sel limfoid maupun mieloid sehingga

disebut leucocyte common antigen, tetapi ekspresinya pada setiap jenis sel

berbeda-beda.

 CD45 diketahui merupakan molekul yang mengendalikan rangkaian sinyal

intraseluler dan memegang pera penting pada respon sel T.

 Sel B mengekspresikan CD45 dengan berat molekul paling besar, sedangkan

timosit mengekspresikan CD45 dengan berat molekul terendah.

 Ekspresi berbagai isoform CD45 juga bergantung pada aktivasi dan stadium

diferensiasi.

 Timosit yang paling muda mengekspresikan CD45RA sedangkan limfosit

teraktivasi atau sel T memory mengekspesikan CD45RO

 CD45 berperan dalam proses aktivasi limfosit melalui stimulasi aktivitas kinase

p56



5. Imunoglobulin superfamily

 Istilah superfamily digunakan karena ternyata banyak molekul permukaan lekosit

mepunyai bagian-bagian yang sama walaupun molekul-molekul itu scara

keseluruhan berbeda satu dengan yang lain. Anggota superamily biasanya

mempunyai fungsi serupa, menunjukkan struktur yang sama, dibentuk melalui

duplikasi gen yang asal-usulnya sama



6. Molekul pada permukaan leukosit yang teraktivasi

 Tidak semua molekul atau reseptor pada permukaan leukosit diekspresikan setiap

saat. Berbagai reseptor menunjukkan perubahan dinamis sesuai status aktivasi

leukosit, dan perubahan-perubahan ini dapat dapat mengubah fungsinya sendiri

maupun mempengaruhi fungsi reseptor lain.

 Sebagai contoh stimulasi limfosit melalui CD3TcR menghasilkan perubahan

sementara afinitas CD11a/CD18 (LFA-1) terhadap CD45 (ICAM-1). Perubahan

ini hanya berlangsung kurang dari 1 jam untuk kemudian kembali kekeadaan

basal. Dalam waktu 2 jam setelah aktivasi sel t, muncul CD69, disusul beberapa

jam kemudian dengan HLA-DR dan CD25, isoform CD45RA terdapat pada sel T

naif tetapi setelah teraktivasi terjadi konversi menjadi CD45RO yang keudian

menetap pada populasi sel memory. Diduga bahwa berbagai molekul yang dahulu

dianggap tidak ada, sebenarnya ada dalam jumlah yang sangat kecil.





INTERLEUKIN

 Pada reaksi imunologik atau reaksi inflamasi banyak substansi serupa hormon

yang dilepaskan oleh limfosit T dan B maupun sel-sel lain, yang berfungsi

sebagai sinyal interseluler yang mengatur respon inflamasi lokal maupun sistemik

tehadap rangsangan dari luar. Substansi-substansi tersebut dikenal dengan nama

sitokin, substansi yang dilepaskan oleh limfosit disebut limfokin sedangkan yang

dikeluarkan oleh monosit disebut monokin.

 Sitokin berfungsi dalam pengedalian hemopoesis maupun limfopoesis dan juga

berperan dalam mengendalikan respon imun dan reaksi inflamasi dengan cara

mengatur pertumbuhan, serta mobilitas dan diferensiasi leukosit maupun sel-sel

lain. Selain itu sitokin juga diketahui berperan dalam patofisiologi berbagai jenis

penyakit.

 Setiap jenis sitokin biasanya diproduksi oleh lebih dari satu jenis sel dan

memberikan dampak yang berbeda pada berbagai sel sasaran. Sitokin merupakan

mediator respon imun yang sangat poten dan mampu berinteraksi dengan reseptor

pada permukaan sel dengan afinitas tinggi.

 Dicapai suatu kesepakatan untuk meberikan satu nama generik kepada mediator-

mediator tersebut yang ternyata mempunyai sifat biokimia dan sifat biologik serta

fungsi serupa. Nama yang disepakati adalah interleukin (IL) yang berarti adanya

komunikasi antar sel leukosit



a. Interleukin-1

 Diproduksi oleh monosit atau makrofag , baik makrofag yang disebut sel

Kupfer, sel Langerhans, sel dendritik maupun makrofag yang terdapat pada

paru-paru, limpa dan tempat lain bahkan hampir semua sel berinti, tetapi IL-1

tidak diproduksi oleh eritrosit.

 IL-1 terdiri atas IL-1-alfa dan IL-1-beta

 Diketahui bahwa berbagai substansi dapat merangsang makrofag atau APC lain

untuk membentuk IL-1, baik meragsang makrofag itu sendiri maupun

merangsang limfosit T yang kemudian secara tidak langsung memacu

pembentukan IL-1 oleh makrofag.

 Pada manusia makrofag terutama mensekresikan IL-1-beta, sedangkan sel lain

memproduksi IL-1-alfa.

 Sifat substansi stimulan menentukan apakah IL-1 yang dibentuk akan dilepaskan

atau tetap berada intraselular. Lateks dan lipopolisakarida meningkatkan

pembentuan IL-1 baik intraseluler maupun IL-1 yang dilepaskan . Faktor yang

mengatur penglepasan IL-1 belum jelas tetapi diduga kerusakan sel merupakan

salah satu faktor yang menyebabkan penglepasan IL-1 oleh sel-sel tersebut.

 Beberapa substansi diketahui menghambat produksi IL-1 yaitu hidrokortison,

obat imunosupresif lain yaitu siklosporin yang mengintervensi fungsi limfosit T,

tetapi obat tersebut tidak dapat menghambat produksi IL-1 yang dirangsang oleh

polisakarida. Beberapa percobaan membuktikan bahwa sel CD8 juga dapat

menghambat produksi IL-1

 IL-1 brfungsi meningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi limfosit, selain itu

juga dapat merangsang secara nospesifik ekspresi berbagai reseptor antigen pada

permukaan sel sehingga secara tidak langsung meningkatkan respon imun

spesifik. Selain itu IL-1 merangsang produksi limfokin diantaranya IL-2, BCGF,

gamma interferon dan faktor kemotaktik.



Dampak IL-1 pada sel T

 Diketahui bahwa IL-1 yang diproduksi oleh makrofag akan merangsang ekspresi

reseptor IL-2 pada permukaan limfosit T (resting T) sehingga limfosit T tersebut

dapat memberikan respon terhadap IL-2.

 Memacu pembentukan IL-2 baik oleh sel T yang sama maupun oleh sel T yang

lain, sehingga sel T berproliferasi dan berdiferensiasi lebih lanjut.

 Ekspresi reseptor IL-2 dapat terjadi dalam kurun waktu kurang leih 6 jam,

mencapai jumlah maksimum dalam waktu 2-3 hari, kemudian menurun dan pada

hari ke-14 jumlah reseptor IL-2 sudah sangat menurun sehingga sel T tidak dapat

memberikan respon lagi terhadap IL-2. Sel T kemudian tidak dapat

berdiferensiasi dan kembali dalam keadaan istirahat. Untuk mengekspresikan

kembali reseptor IL-2 harus ada rangsangan baru.

 Beberapa percobaan juga mengungkapkan bahwa IL-1 diperlukan untuk

meningkatkan fungsi sel T sitotoksik, misalnya untuk membunuh sel tumor.

 IL-1 dapat mengurangi aktivitas sel T penekan dengan cara meningkatkan

aktivitas sel T penolong atau menekan fungsi sel T penekan sendiri. Pada keadaa

n lain IL-1 dapat meningkatkan aktivitas sel penekan.



Dampak IL-1 pada sel B

 Memerikan rangsangan pada sel B sehingga terjadi proliferasi dan diferensiasi

yang disusul dengan produksi antibodi. Rangsangan produksi antibodi di atas

terjadi baik secara langsung kepada sel B maupun melalui peningkatan aktivitas

sel T helper yang memproduksi BCGF. Karena sel B sendiri mampu

memproduksi IL-1, maka IL-1 diduga erperan sebagai sinyal untuk fungsi

autoregulasi pada sel B.

 Stimulasi IL-1 pada sel pre-B mengakibatkan ekspresi sIg pada permukaan sel.

 Selain mempunyai dampak terhadap limfosit, IL-1 juga mempunyai dampak

terhadap sel-sel non limfosit. Dampakya pada makrofag banyak yaitu mengiduksi

pembentukan prostaglandin E2 (PGE2), colony stimulating factor (CSF) dans

sitokin lain, serta pembentukan kolagenase disamping memacu sitotoksisitas.



Dampak aktivitas IL-1 yang lain

 Sebagian aktivitas IL-1 mungkin mempunyai makna patologik. IL-1 dapat

menunjukkan manifestasi reaksi inflamasi misalnya demam, peingkatan kadar

protein fase aktif (C reactive prtein=CRP), leukositosis, infiltrasi leukosit pada

daerah inflamasi, resopsi tulang dll.

 IL-1 dapat meningkatkan pengaturan ekspresi molekul adhesi pada endotel,

sehingga memungkinkan peningkatan migrasi limfosit dan netrofil ke area

inflamasi secara berlebihan.

 IL-1 dapat menyebabkan peningkatan proliferasi fibroblas dan sintesis kolagen

yang menyebabkan pembentukan panus pada sendi rheumatoid.

 Pada saat infeksi, produksi IL-1 dan TNF oleh makrofag sebagai respon terhadap

endotoksin dapat mempunyai dampak positif pada hemopoesis. Hal ini terjadi

karena produksi IL-1 oleh makrofag menyebabkan sekresi faktor-faktor stimulasi

koloni khususnya G-CSF dan GM-CSF dalam sumsum tulang bertambah.

 Karena IL-1 memberikan dampak yang luas baik dalam proses fisiologis maupun

proses imunologis serta karena produksi IL-1 secara berlebihan dapat

menyebabkan kerusakan jaringan, dapat diduga bahwa ada suatu mekanisme

pengendaliannya. Beberapa hormon dan protein yang diproduksi sebagai respon

umpan balik untuk mengendalikan produksi IL-1 yang berlebihan, diantaranya

adalah kortikosteroid, protein antagonis reseptor IL-1 yang diproduksi oleh

monosit dan beberapa jenis substansi lain.



b. Interleukin-2

 IL-2 dapat menginduksi proliferasi sel T dengan cara autocrine sehingga dengan

adanya kemampuan ini sel T dapat dirangsang untuk membentuk klon sel T in

vitro.

 Aktivitas IL-2 tidak terbatas pada stimulasi sel T, tetapi juga dapat berperan

sebagai faktor pertumbuhan dan faktor diferensiasi bagi sel B dan sel NK dan di

lain pihak dapat juga mengaktifkan makrofag.

 IL-2 diproduksi terutama oleh sel Th atas rangsangan IL-1 yang dilepaskan

akrofag. Selain diproduksi oleh sel Th, IL-2 juaga dapat diproduksi oleh Ts dan

Tc atas rangsangan yang sesuai misalnya rangsangan PHA atau MHC kelas I.

Demikian pula timosit imunokompeten yang terdapat dalam medula kelenjar

timus dapat memproduksi IL-2 bila dirangsang oleh PHA.

 Sel T dalam keadaan tidak teraktivasi tidak dapat berinteraksi dengan IL-2, tidak

mengandung mRNA untuk IL-2 dan juga tidak memproduksi IL-2 secara

spontan. Tetapi bila mendapatkan rangsangan antigen, mRNA untuk IL-2 dapat

dibentuk dan dideteksi dalam waktu 1 jam, mencapai jumlah maksimum dalam

waktu 6-8 jam kemudian menurun kembali dalam waktu 24 jam. Obat-obatan

imunosupresif misalnya glukokortikoid, siklosporin dan prostaglandin E2

(PGE2) dapat menurunkan produksi interleukin ini.

 Fungsi IL-2 dalam imunoregulasi adalah memacu proliferasi dan diferensiasi sel

T khususnya sel Th. Perlu diingat bahwa regulasi pertumbuhan oleh IL-2 bukan

merupakan regulasi spesifik, karena semua sel yang mengekspresikan reseptor

IL-2 dapat berproliferasi atas rangsangan IL-2. jadi spesifitasnya terletak pada

pengenalan antgen dan bukan dalam respon terhadap faktor pertumbuhan.

 Semua subset limfosit T dapat mengekspresikan reseptor IL-2 dan memberikan

respon terhadap IL-2, tetapi sel T juga memproduksi IL-2 sehingga dikatakan

bahwa sel T tumbuh degan mekanisme autokrin yang diatur secara ketat oleh

rangsangan eksternal.

 Disamping merangsang sel T, IL-2 juga mampu merangsang produksi beberapa

jenis limfokin, antara lain interferon, CSF dan limfotoksin serta meningkatkan

efek efek sitotoksik dari sel T sitotoksik.

 IL-2 ternyata juga memberikan rangsangan pada sel-sel non T, misalnya

meningkatkan proliferasi sel B dan produksi antibodi, serta meingkatkan aktivitas

sel NK.

 Agar supaya efek IL-2 pada peningkatan proliferasi dan diferensiasi sel B

optimal, IL-2 memerlukan bantuan limfokin lain. Konsentrasi IL-2 turut

menentukan sel B mana yang lebih responsif, walaupun sel B yang teraktivasi

mempunyai lebih banyak kemungkinan untuk beraksi.

 IL-2 dapat dideteksi dalam cairan sendi penderita arthritis rheumatoid. Pada

keganasan sel T dapat dijumpai kadar IL-2 yang cukup tinggi dalam serum.

Penurunan produksi IL-2 dijumpai pada imunodefisiensi selular misalnya pada

AIDS dan SLE

 Reseptor IL-2 dalam bentuk terlarut telah dijumpai dalam serum penderita

dengan keganasan, penyakit autoimun, penyakit alergi dan penderita yang

mengalami reaksi graft versus host. Adanya reseptor IL-2 bentuk terlarut dalam

serum merefleksikan aktivasi sel T dan fase aktivasi penyakit.



c. Interleukin-3

 IL-3 diproduksi oleh sel T, sel NK dan mastosit, dan mempunyai pengaruh yang

jelas pada pertumbuhan dan diferensiasi semua lineage sel hemopoetik.

 IL-3 yang diproduksi oleh sel CD4 diperlukan untuk perkembangan mastosit

dalam mukosa.

 Walaupun IL-3 diketahui berpengaruh pada precursor sel B dan pertumbuhan dan

pertumbuhan sel induk pluripoten, IL-3 tidak berfungsi demikian secara fisiologis

karena tenyata IL-3 tidak diproduksi oleh sel-sel stroma sumsum tulang. Sel-sel

stroma yang lain mungkin memproduksi substansi yang mirip IL-3, sedangkan

IL-3 sendiri berfungsi merekrut dan merangsang diferensiasi sel hemopoetik pada

saat berlangsungnya respon imun.



d. Interleukin-4

 IL-4 memegang peran penting pada proses class switching imunoglobulin,

memudahkan class switch menjadi IgG1 dan IgE,sementara menekan

pembentukan IgM, IgG3, IgG2a dan IgG2b.

 IL-4 juga meningkatkan ekspresi MHC kelas II dan reseptor IgE afinitas rendah

pada sel B yang tidak teraktivasi.

 Aktivitas IL-4 tidak terbatas pada sel B, tetapi juga pada sel T, makrofag,

granulost, mastosit, prekursor eritrosit dan megakariosit. IL-1 diketahui

merangsang sekresi IL-4 oleh sel stroma yang pada gilirannya bersama

eritropoetin meningkatkan pertumbuhan koloni eritroid dan bersama G-CSF

meningkatkan pertumbuhan koloni granulosit.

 IL-4 mungkin mempunyai dampak berbeda terhadap sel B pada tingkat maturasi

yang berbeda. IL-4 diketahui dapat menginduksi diferensiasi sel pre-B dan

mengekspresikan sIgM tetapi diferensiasi sel B immatur ke arah sel B yang lebih

matang akan ditekan (down regulation). IL-4 juga dapat menghambat secara

spesifik pembentukan koloni makrofag oleh sumsum tulang yang dirangsang oleh

GM-CSF atau M-CSF. Hal ini meunjukkan ahwa IL-4 dapat mengatur

hemopoesis secara spesifik sesuai dengan lineage sel masing-masing.

 IL-4 dapat berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sel T dan menginduksi sel T

untuk mengekspresikan reseptor IL-2 dan memproduksi IL-2. tetapi juga dapat

merupakan antagonis bagi IL-2 pada beberapa jenis sel lain.

 Reseptor IL-4 telah dapat dideteksi pada permukaan sel hemopoetik, fibroblast,

sel epitel, otot, neuroblast dan sel stroma.



e. Interleukin-5

 Interleukin-5 semula dinyatakan sebagai faktor pertumbuhan sel B pada mencit,

karena ia mampu merangsang pertumbuhan dan produksi antibodi oleh sel B. IL-5

ternyata juga berperan dalam diferensiasi eosinofil dan terjadinya eosinofilia.

 IL-5 meningkatkan produksi IgA oleh sel B yang dirangsang oleh LPS,

sebaliknya dari IL-4, IL-5 tidak menginduksi class-swiching tetapi dapat

mempercepat maturasi sel B yang telah diprogramkan untuk membentuk IgA.

 IL-5 dapat meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada sel B teraktivasi maupun sel

B dalam keadaan istirahat , meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada permukaan

subpopulasi timosit dan menginduksi sel tersebut untuk berdiferensiasi menjadi

sel T sitotoksik.

 Pembentukan sel LAK dari limfosit perifer atas rangsangan IL-2 dapat dipercepat

dengan penambahan IL-5, walaupun IL-5 sendiri tidak dapat menginduksi

pembentukan sel LAK



f. Interleukin-6

 IL-6 seperti halnya IL-1 dibentuk oleh banyak macam sel dan berpengaruh pada

banyak jenis sel sasaran.

 Sumber utama IL-6 adalah makrofag, walaupun limfosit didaerah inflamasi juga

dapat mensekresikan sejumlah besar IL-6

 Aktivitas biologis IL-6 bermacam-macam. Dalam kaitannya dengan pertumbuhan

dan diferensiasi sel B, IL-6 merupakan faktor induksi utama pada diferensiasi

fase terminal. IL-6 menginduksi sel B yang terinfeksi EBV untuk memproduksi

Ig, mempercepat sekresi IgA oleh sel B dalam Peyer patch.

 Dalam kaitannya dengan sel T, IL-6 memegang peran penting pada respon sel T

terhadap aloantigen dan pemebentukan sel T sitotoksik, juga berperan dalam

meningkatkan respon timosit terhadap rangsangan IL-1 dan IL-4.



g. Interleukin-7

 Interleukin-7 diproduksi oleh sel-sel stroma dan berperan dalam proliferasi sel

pro dan pre B.

 Sel B matang tidak memberi respon terhadap IL-7.

 Aktivitas IL-7 tidak terbatas pada sel B, karena terbukti bahwa sel CD4 dan sel

CD8 juga memberi respon terhadap IL-7 bahkan sel T CD45R dapat memberi

respon yang kuat sekali.

h. Interleukin-8

 Interleukin-8 adalah sitokin yang termasuk golongan peptida dengan berat

molekul rendah yang mempunyai sifat kemotaktik dan dapat meningkatkan adhesi

PMN pada endotel vaskular.

 IL-8 merupakan faktor kemotaktik yang sangat poten bagi neutrofil, basofil dan

sel T.

 Sitokin ini meningkatkan adhesi leukosit pada endotel vaskular dan mempercepat

rekrutmen leukosit ke tempat inflamasi.



i. Interleukin-9

 Ada 2 substansi dengan sifat berbeda yang diduga merupakan interleukin 9, yaitu

leukimia inhibitory factor (LIF) dan P40. LIF dapat menyebabkan sel-sel leukimia

myeloid M1 berdiferensiasi menjadi makrofag. P40 adalah substansi yang

diproduksi oleh sel T CD4. Substansi ini terbukti menunjang pertumbuhan

beberapa klon sel T in vitro dan meningkatkan respon mastosit pada rangsangan

IL-3.

 Homolog P40 pada manusia adalah faktor pertumbuhan sel hemopoetik yang

merangsang proliferasi sel-sel leukimia megakarioblastik.



Faktor penghambat sintesis sitokin

Penelitian pada mencit membuktikan bahwa dua subpopulasi limfosit T, yaitu

Th1 dan Th2 dapat dibedakan satu dari yang lain karena jenis sitokin yang dihasikannya

berbeda. Setelah diaktivasi, sel Th1 mensekresi IL-2 dan IFN gama, sedangkan Th2

memproduksi IL-4 dan IL-5. IFN gama terbukti menghambat respon Th2 dan akhir-akhir

ini telah ditemukan suatu produk Th2 yang memiliki kemampuan untuk menghambat

produksi sitokin oleh sel Th1. Substansi ini telah diisolasi kemudian diberi nama IL-10.

Substansi ini dijumpai pada sel Th2 dan hampir tidak terdapat pada sel Th1.





INTERFERON (IFN)

 Interferon terdiri atas berbagai jenis protein yang mampu menimbulkan status

anti-virus pada hamper semua jenis sel. Protein-protein ini diproduksi oleh sel

sebagai respon tehadap rangsangan spesifik.

 Pada awal penemuannya diketahu bahwa jaringan yang terpapar pada salah satu

jenis virus memproduksi suatu protein yang dapat menghambat virus serta

meneruskan kemampuannya kepada sel-sel lain sehingga sel-sel tersebut dapat

mengganggu replikasi virus, dengan demikian mencegah virus berkembang

didalamnya. Diduga mekanismenya terjadi melalui hambatan sintesis protein

virus atau asam nukleat. Di samping itu protein tersebut bersifat anti proliferatif

dan berfungsi sebagai imunomodulator yang potensial.

 IFN bersifat spesies spesifik, tetapi di lain pihak IFN yang dibentuk sebagai

respon terhadap satu jenis virus yang sama efektifya terhadap jenis virus lain.

 Ada beberapa tipe interferon yang satu dengan yang lain berbeda dalam sifat

keantigenannya. Interferon diklasifikasikan menurut jenis sel yang

memproduksinya atau menurut jenis rangsangan yang menyulut produksi protein

itu.

 Interferon tipe I terdiri atas IFN alfa dan IFN beta, produksinya diinduksi oleh

infeksi virus atau secara artificial oleh dsRNA. Sebagian besar IFN tipe I

diproduksi oleh leukosit dan terdiri atas beberapa subspecies yang satu dengan

yang lain memiliki sifat keantigenan yang serupa. Sedikitnya telah dapat

dimurnikan 8 jenis polipeptida denga aktivitas IFN alfa dari leukosit yang

dirangsang oleh virus dengan susunan asam amino sekitar 80% homolog. IFN

beta merupakan interferon utama yang diproduksi oleh jaringan padat temasuk

fibroblast, tetapi ia juga dapat diproduksi oleh leukosit. Sekitar 30% dari susunan

asam amino IFN beta homolog dengan IFN alfa.

 Interferon (IFN) tipe II dikenal dengan nama IFN gama atau immune interferon

karena diproduksi oleh limfosit saat terjadi reaksi imun atau rangsangan antigen.

Mitogen atau lektin. IFN gama dapat meningkatkan ekspresi MHC kelas I dan II.

Eksperesi MHC kelas II bukan saja terjadi pada permukaan makrofag tetapi juga

pada permukaan sel langerhans, endotel, sel melanoma dan epitel. IFN gama juga

dapat mempengaruhi aktvitas sel T, sel B dan sel NK. IFN gama meningkatkan

ekspresi reseptor IL-2 pada permukaan sel T dan menghambat aktivitas sel Th2

 Potensi interferon satu dengan yang lain tidak sama, demikian pula aktivitasnya

terhadap berbagai jenis sel. Efek seluler yang utama adalah menghambat

proliferasi sel dan pertumbuhan tumor. Untuk jenis tumor tertentu efek IFN

terutama antiproliferatif. Efeknya pada tumor lain terjadi melalui aktivasi

makrofag dan sel NK, sedangkan rangsangannya pada sel tumor menyebabkan sel

tumor lebih banyak mengekspresikan MHC kelas I sehingga sel tumor lebih

mudah dikenali oleh system imun. Tetapi IFN juga banyak memacu diferensiasi

sel, tergantung jenis sel dan dosis IFN yang diberikan. Pada beberapa keadaan,

efek peningkatan diferensiasi sel sulit dibedakan dari efek hambatan proliferasi.

Dampak IFN sangat ditentukan oleh jenis IFN serta adanya factor

imunomodulator dan hormone. Aktivitas imunomodulator IFN ditentukan oleh

efek IFN pada sel-sel yang berperan dalam sistem imun, yaitu makrofag, limfosit

T dan B serta sel NK, sehingga dengan demikian peran IFN dalam proses

pembunuhan sel sasaran cukup panjang.

 Efek yang ditimbulkan oleh IFN pada makrofag sama dengan yang ditimbulkan

oleh macrophage activating factor (MAF) atau migration inhibitory factor (MIF).

Makrofag yang diaktivasi oleh IFN meunjukkan perubahan morfologik yaitu

menjadi besar dan menunjukkan pembentukan pseudopodia dan vakuolisasi.

Aktivasi makrofag oleh IFN alfa , beta maupun gama menyebabkan peningkatan

kspresi reseptor Fc pada permukaan sel sehingga proses fagositosis dan ADCC

berlangsung lebih mudah. Interferon terutama IFN gama juga meningkatkan

ekspresi MHC kelas II, sehingga antigen yang dipresentasikan oleh APC dapat

dikenal oleh sel T. Baik IFN alfa, beta maupun gama dapat menurunkan atau

meningkatkan sintesis da sekresi enzim proteolitik oleh makrofag. Peningkatan

sekresi enzim-enzim itu meningkatkan kemampuan makrofag untuk memproses

dan menghancurkan antigen.

 Selain memberikan efek pada makrofag, IFN juga dapat memberikan efek pada

limfosit. Ia dapat meningkatkan atau menurunkan respo imun selular maupun

humoral pada seseorang, tergantung dari dosis dan saat pemberian IFN serta sifat

genetic yang bersangkutan. Secara umum penerian IFN sebalum atau bersamaan

dengan pemberian antigen menyebabkan efek hambatan, sedangkan bila IFN

dierikan sesudah pemaparan antigen, IFN akan meningkatkan respon imun selular

ataupun huoral. Hal ini sesuai dengan proses fisiologik, Karena IFN gama

umumnya diproduksi relative lama setelah timbulnya respon imun. Namun

beberapa percobaan in vitro telah membuktikan efek sebaliknya, yaitu pemberian

IFN dengan dosis tinggi sebelum atau bersamaan dengan antigen dapat menekan

proliferasi limfosit dan pembentukan antibody. Sedangkan pemberian IFN dengan

dosis rendah meningkatkan limfoproliferasi dan produksi antiodi.

 IFN juga meningkatkan ekspresi MHC kelas II dan MHC kelas I pada berbagai

jenis sel sehingga sel-sel tersebut menjadi lebih mudah dikenal oleh limfosit T.

Selain meningkatkan respon imun, IFN juga dapat bersifat imunosupresif dan hal

ini dikaitkan dengan peningkatan aktivitas anti pertumbuhan atau aktivasi sel T

penekan atau kedua-duanya.

 Aktivitas sitotoksik sel NK juga dapat ditingkatkan dengan pemberian IFN alfa,

beta maupun gamma dengan berbagai cara, diantaranya meningkatkan ekspresi

molekul pengenal pada permukaan sel sasaran, merubah sifat cairan yang ada

dalam sel NK maupun sel sasaran sehingga kedua sel lebih mudah saling melekat,

meningkatkan produksi molekul-molekul sitolitik oleh sel NK. Tetapi pada

keadaan tertentu pemberian IFN pada sel sasaran dapat mengakibatkan sel sasaran

sulit dihancurkan oleh sel NK. IFN dapat melakukan aksinya terhadap sel karena

hampir semua jenis sel memiliki reseptor IFN yang dapat mengikat IFN.

Kompleks IFN dengan reseptornya masuk kedalam sel dengan proses endositosis,

kemudian IFN dirombak dalam lisosom, untuk kemudian melakukan aktivitas

biologiknya di dalam sel.





MEKANISME RESPON IMUN



Ada tiga keadaan yang mengakibatkan kegagalan system imun sebagai system

pertahanan tubuh :

Respon yang inadekuat terhadap pathogen (imunodefisiensi) yang erakibat kepekaan

terhadap infeksi

Kegagalan dalam mengenal antigen secara selektif yang berakibat hilangnya self

tolerance sehingga timbul penyakit autoimun.

Respon berlebihan dan tidak tekendali yang berakibat hipersensitivitas.



Berbagai tahapan respon imun digolongkan dalam : a. Respon imun humoral b. respon

imun seluler.



RESPON IMUN HUMORAL

I. INTERAKSI ANTAR SEL

a. Pengolahan dan presentasi antigen

 Tempat dan cara masuknya antigen kedalam tubuh turut menentukan jenis respon

yang dihasilkan dan hal ini bergantung pula dari jenis APC yang menangkap dan

memproses antigen yag bersangkutan. Berbagai jenis APC memproses antigen

dengan cara berbeda-beda, misalnya makrofag akan menangkap antigen dengan

cara fagositosis dan merombaknya dalam fagolisosomm sedangkan sel dendritik

tidak dapat melakukan fagositosis walaupun merupakan jenis APC yang

potensial. Selain itu respon imun juga ditentukan oleh sel-sel mana yang diinduksi

untuk mengekspresikan MHC dan bagaimana sel itu berinteraksi dengan sel T.

 Seperti yang telah disebutkan diatas, antigen terlebih dahulu akan ditangkap oleh

makrofag atau sel-sel APC lain, kemudian masuk ke dalam sel dengan cara

endositosis atau pinositosis. Di dalam sel antigen di proses dengan berbagai cara,

diantaranya denaturasi atau proteolisis yang terjadi si dalam endosom, kemudian

fragmen-fragmen antigen yang terdiri dari rantai peptida dan bersifat hidrofobik

itu dipresentasikan pada permukaan sel, bersama-sama dengan MHC. MHC kelas

II yang digunakan dapat berasal dari permukaan sel atau dibentuk baru dalam

aparat golgi. Pada beberapa keadaan antigen tidak dirombak dengan cara

proteolisis tetapi hanya diubah konfigurasinya atau dilekatkan pada molekul lipid.

Pemrosesan antigen merupakan proses yang penting untuk stimulasi lmfosit

selanjutnya, karena reseptor limfosit akan mengenal antigen berdasarkan susunan

asam aminonya dalam rantai peptida dan bukan proteinnya.

 Sebagai APC, baik makrofag maupun sel B mempunyai fungsi sama, walaupun

sel B mempunyai kelebihan di atas makrofag karena sel B dapat menangkap

antigen melalui sIg tanpa harus diproses terlebih dahulu oleh APC. Dengan

demikian antigen dalam jumlah keclpun dapat ditangkap dan diproses sehingga

sel B berfungsi secara efisien, tetapi bila kosentrasi antigen cukup tinggi, sel B

tidak perlu menangkap antigen melalui sIg, karena proses internalisasi dapat

terjadi dengan cara pinositosis fase cair seperti halnya proses pinositosis pada

makrofag. Dengan demikian antigen dalam konsetrasi tinggi mengakibatkan

aktivasi poliklonal sel B.

 APC atau sering juga disebut accesory cells dapat dijumpai dalam semua jaringan

tubuh, tetapi jumlah terbanyak terdapat dalam organ limfoid. Karena organ

limfoid juga merupakan tempay dimana limfosit hidup dan bermigrasi.maka

rangsangan imunologik terutama terjadi dalam organ ini, walaupun pada infeksi

kronik penimbunan sel limfoid dan sel accesory dapat terjadi dimana saja.

Stimulasi imunologik dapat juga terjadi dalam jaringan limfoid lain.



b. Interaksi antara sel B dengan sel T

 Interaksi antara antigen yang dipresentasikan oleh APC dengan limfosit Th

merupakan tahap awal terjadinya respon imun selular maupun humoral,

sedangkan sel T dan sel B berkomunikasi satu dengan yang lain melalui berbagai

reseptor dan berbagai substansi atau mediator yang diproduksi. Sekarang baru

diketahui bahwa respon imun melibatkan berbagai jenis sel, yaitu APC, sel T

helper, sel B yang kemudian menjadi sel plasma, sel T supresor , dan agar supaya

respon imun berlangsung sesuai dengan yang diharapkan diperlukan komunikasi

antara sel-sel yang terlibat. Salah satu bentuk mekanisme komunikasi adalah

interaksi antara sel satu dengan yang lain untuk mengaktivasi sel B menjadi sel

yang mampu memproduksi antibodi. Interaksi sel B dengan sel T merupakan

proses dua arah, dimana sel B mempresentasikan antigen kepada sel T dan di lain

pihak sel B menerima siyal dari sel T untuk membelah diri dan diferensiasi.

Interaksi sentral adalah antara TcR dengan kompleks antigen-MHC. Interaksi

antar sel ini dapat terjadi melalui kontak langsung antara satu sel dengan sel yang

lain dengan bantuan molekul adhesi interseluler maupun melalui pengikatan

antigen spesifik pada reseptor sel T. Selain itu diperlukan pula penglepasan

sitokin yang dapat melancarkan aksi secara autokrin maupun parakrin terhadap sel

yang tergolong sistem imun maupun sel-sel di luar sistem imun. Dari percobaan-

percobaan di atas dapat disimpulkan bahwa sistem pertahanan tubuh berlangsung

melalui beberapa tahap yaitu pemaparan, pengenalan, aktivasi, perkembangan,

diferensiasi dan regulasi.

 Interaksi antara antigen dan antibodi, menunjukkan spesifitas yang berbeda

dengan interaksi antara antigen dengan limfosit T. Berbagai percobaan

menggunakan hapten telah membuktikan bahwa sel T dan sel B mengenali

antigen dari sisi yang berbeda. Sel Th inducer mengenal antigen terutama pada

bagian protein carriernya sedangkan sel B bereaksi dengan hapten dan

memproduksi antibodi spesifik terhadap hapten bersangkutan. Selain itu sel B

dapat bereaksi dengan antigen dalam bentuk natif, sedangkan sel T hanya bereaksi

dengan antigen yang telah diproses.

 Subpopulasi sel T yang berekasi dengan antigen ditampilkan bersama MHC,

berbada satu dengan yang lain tergantung sifat antigen dan MHC yang mengikat

dan menampilkannya. Sel T yang disebut CD4 bereaksi dengan antigen yang

diproduksi oleh APC yang dipresentasikan bersama MHC kelas II. Subpopulasi

sel T yang lain, yaitu sel CD8 berfungsi sebagai sel T sitotoksik bereaksi dengan

antigen yang berasal dari atau dibentuk oleh sel, misalnya potein virus yang

ditampilkan bersama MHC kelas I. Proses pengikatan antigen yang ditampilkan

oleh MHC kelas I dapat berlangsung saat sintesis atau perakitan kedua molekul

(molekul antigen dan molekul MHC) bersangkutan. Presentasi antigen yang

terikat pada MHC kelas I merangsang sel T sitotoksik untuk mekancarkan

aksinya.

 Ada beberapa hipotesis mengenal sel T berinteraksi dengan antigen yang terikat

pada MHC kelas II. Hipotesis yang pertama menyatakan bahwa interaksi itu

dilakukan melalui dua resptor pada permukaan sel T, satu reseptor berinteraksi

dengan antigen dan reseptor yang lain berinteraksi dengan MHC. Hipotesis lain

menyatakan bahwa ada satu reseptor pada permukaan sel T yang dapat mengenal

kemudian berinteraksi dengan antigen dan MHC yang letaknya sangat berdekatan,

mungkin juga antigen itu terletak atau disisipkan dalam suatu celah MHC hingga

membentuk kompleks antigen-MHC. Hipotesis lain menyatakan kemungkinan

reseptor sel T mengikat MHC yang mengalami perubahan akibat antigen. Teori

mana yang benar, saat ini belum dapat dipastikan, tetapi sebagian besar para ahli

cenderung setuju bahwa reseptor TcR berinteraksi dengan kompleks antigen-

MHC kelas II. Interaksi ini selanjutnya merupakan sinyal bagi sel T untuk

berprolifersi dan melepaskan sejumlah limfokin yang selanjutnya merangsang sel

B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi kemudian memproduksi antibodi.



2. AKTIVASI SEL DAN PRODUKSI ANTIBODI

 Aktivasi sel APC berlangsung cepat dan dapat diinduksi oleh unsur antigen atau

imunogen itu sendiri. Namun demikian, sebagian besar aktivasi APC terjadi

melalui sitokin yang diproduksi oleh sel T, di antaranya yang paling penting

adalah IFN gama, GM-CSF dan TNF. Aktivasi limfosit mengakibatkan terjadinya

2 proses yaitu proliferasi dan diferensiasi sel menjadi sel efekor. Sel-sel yang

terbentuk pada fase terminal adalah sel yang mempunyai kemampuan khusus

misalnya sel dengan kemampuan membentuk antibodi dengan spesifitas tinggi.

 Aktivasi limfosit T berbeda dengan aktivasi sel B. Aktivasi limfosit T, khususnya

limfosit Th dimulai dengan interaksi antara reseptor sel T dengan kompleks

antigen-MHC kelas II yang terdapat pada permukaan APC. Selain menyajikan

antigen, APC juga memproduksi interleukin-1 yang mampu merangsang

pertumbuhan sel T. Interaksi ini merangsang berbagai reaksi biokimia di dalam

sel T, diantaraya perombakan fosfatidilinostol dan peningkatan konsentrasi ion

Ca, serta aktivasi protein kinase-C yang diperlukan sebagai katalisator pada

fosforilasi berbagai jenis protein. Reaksi-reaksi di atas mengakibatkan

serangkaian reaksi-reaksi yang menghasilkan ekspresi reseptor IL-2 dan produksi

IL-2 yang diperlukan untuk proliferasi sel selanjutnya.

 Sebagian sel T selanjutnya berfungsi sebagai sel T helper inducer untuk

membantu sel B, sebagian lagi kembali dalam keadaan istirahat menjadi sel

memory.

 Aktivasi sel B dapat terjadi atas rangsangan antigen T-independen tipe I, antigen

T-independen tipe II dan antigen T dependen, yng terakhir ini memerlukan

bantuan sel Th. Antigen T independen tipe I dalam konsentrasi tinggi mampu

merangsang sel B secara poliklonal tanpa mengindahkan spesifitas reseptor

permukaan sel B. Contoh antigen semacam ini adalah lipopolisakarida pada

permukaan sel bakteri. Tetapi pada konsentrasi rendah, sel B dan sIg spesifik

sebagai reseptor dapat menangkap antigen sehingga sel teraktivasi. Antigen T-

independen tipe II, adalh antigen yang tidak segera dirombak didalam tubuh,

misalnya polisakharida pneumokokus dan polimer polivinilpirolidon(PVP), yang

mampu merangsang sel B tanpa bantuan sel Th. Ia dapat melekat dengan aviditas

kuat pada permukaan sel B dengan ikatan multivalen melalui sIg. Pada umumnya

antigen T-independen merangsang pembentukan IgM. Sebagian besar antigen

adalah T-dependen yang berarti respon pada sel B baru dapat terjadi atas

rangsangan sel T. Agar supaya sel B baru dapat dirangsang oleh sel T maka MHC

kelas II pada permukaan kedua sel harus sesuai. Hal ini terutama penting untk

interaksi antara sel T dengan sel B inaktif (resting B cell). Di lain pihak sel B

yang sudah teraktivasi cukup dirangsang oleh limfokin yang dilepaskan oleh sel T

yang sebelumnya telah diaktivasi oleh kompleks antigen-MHC yang relevan.

 Sel T yang diaktivasi oleh antigen seperti diuraikan di atas memproduksi IL-2

yang diperlukan untuk proliferasi sel T sendiri tetapi disamping itu sel T juga

memproduksi berbagai faktor atau limfokin yang dapat merangsang perubahan

pada berbagai jenis sel antara lain sel B, sel T sitotoksik, makrofag dan lain-lain

karena itu sel itu disebut sel T inducer. Beberapa jenis limfokin yang diproduksi

oleh sel T dan digunakan untuk merangsang sel B adalah B cell stimulatory factor

(IL-4), B cell growth factor (IL-6), B cell differentiation factor-mu (BCDF-mu)

dan BCDF gama serta gamma interferon. Dalam rangsangan limfokin diatas sel B

berproliferasi dan berdiferensiasi lebih lanjut menjadi sel plasma dan

memproduksi imunoglobulin. BCDF mu merangsang produksi IgM sedangkan

BCDF gama menyebabkan perubahan kelas (Class switch) IgM yang diproduksi

menjadi IgG, selanjutnya sintesis dan sekresi imunoglobulin oleh sel plasma.

 Hingga sekarang disepakati bahwa setiap sel hanya memproduksi satu jenis

antibodi. Selain berkembang menjadi sel plasma yang memproduksi

imunoglobulin, stimulasi sel B perawan menyebabkan terbentuknya klon sel B

yang perlahan-lahan kembali ke keadaan istirahat dan menjadi sel memory. Sel ini

seringkali mengekspresikan reseptor yang mengalami mutasi dan menunjukkan

afinits yang lebih tinggi. Baik sel B memory maupun T memory meninggalkan

kelenjar liimfe, limpa dan jaringan limfoid lain kemudian masuk ke dalam

pembuluh limfe dan pembuluh darah untuk melakukan surveillanvce.



3.RESPON IMUN SEKUNDER

 Respon imun sekunder umumnya timbul lebih cepat dan lebih kuat dibanding

respon primer. Hal ini disebabkan adanya sel T dan sel B memory dan antibodi

yang tersisa.

 Antigen dapat dikenal sel B spesifik secara lebih efisien. Dalam hal ini sel B

bertindak sebagai APC. Karena jumlah sel T dan B spesifik juga lebih banyak,

kemungkinan untuk berinteraksi dengan antigen lebih besar, sehingga titer

antibodi juga cepat meningkat. Di samping itu antibodi yang tersisa juga dapat

bereaksi dengan atigen, sehingga kompleks antigen antibodi lebih mudah

ditangkap oleh APC dan diproses, selanjutnya terjadi stimulasi sel T dan sel B

seperti halnya pada respon imun primer tetapi dengan kecepatan dan efisiesnsi

yang lebih tinggi.

 Secara garis besar respon imun sekunder berbeda dengan respon imun primer

dalam beberapa hal :

1. perbedaan dalam waktu, respon imun sekunder menunjukkan lag-phase

yang lebih pendek disertai plateu yang lebih panjang dan waktu penurunan

respon yang lebih panjang pula

2. Perbedaan dapat mencapai kadar 10x lebih tinggi dibanding kadarnya

pada respon primer.

3. Perbedaan dalam kelas antibodi. Pada respon primer antibodi yang

dihasilkan adalah IgM sedangkan pada respon sekunder antibodi yang

dibentuk adalah IgG dengan hanya sedikit IgM

4. Perbedaan dalam afinitas antibodi: afinitas antiodi pada respon sekunder

biasanya lebih tinggi dibanding antiodi pada respon primer.



REGULASI RESPON IMUN

 Setelah terjadi respon imun, sel-sel yang spesifik terhadap antigen bersangkutan

bertambah banyak. Dan sel-sel efektor beraksi untuk menyingkirkan antigen.

 Setelah terbentuk antibodi, antigen dihancurkan atau dinetralkan oleh antibodi,

sehingga hanya imunosit dengan afinitas reseptor yang tinggi sajalah yang dapat

mengenali antigen, dengan demikian aktivitas imunosit makin lama makin

berkurang. Penurunan aktivitas ini, selain di atur oleh penurunan jumlah antigen,

juga disebabkan oleh antibodi itu sendiri yang dapat memberikan umpan balik

negatif. Penurunan aktivitas imunosit itu juga terjadi karena penangkapan

kompleks antigen-antibodi oleh APC dalam kondisi antibodi poliklonal

berlebihan menjadi kurang efisien akibat banyaknya reseptor Fc yang ditempati

oleh imunoglobulin yang mengikat molekul antigen. Selain itu antigen yang

terikat pada antibodi dalam kondisi antibodi berlebihan juga terlindung dari

proteolisis. Akibatnya adalah bahwa pemrosesan antigen terganggu sehingga

aktivasi sel T juga terhambat.

 Faktor lain yang berperan dalam pengendalian respon imun adalah limfosit T.

Pengendalian dan penekanan respon imun diawali dengan aktivasi sel T

suppressor-inducer yang memicu aktivitas sel T supresor. Bagaimana

mekanismenya yang tepat belum diketahui pasti.

 Berapa banyak sel Ts yang diaktivasi tergantung dari berbagai hal, diantaranya

jumlah dan cara masuknya antigen, serta umur dan dasar genetik individu

bersangkutan.



RESPON IMUN SELULAR

1.AKTIVASI SEL T

 Mekanisme respon imun selular lebih kompleks dibanding respon imun humoral.

Pada umumnya respon imun seluler diawali dengan interaksi antara sel Th dengan

antigen yang disajikan oleh APC,atau interaksi antara sel T sitotoksik dengan sel

sasaran. Akhir-akhir ini diketahui bahwa fungsi efektor dari sel T juga

dipengaruhi oleh atau memerlukan factor-faktor nonspesifik yang diproduksi oleh

sel lain, misalnya berbagai limfokin yang diperlukan untuk aktivasi makrofag dan

berbagai jenis interleukin yang diperlukan untuk aktivasi sel B. Selain

memproduksi limfokin, sel Tc juga melepaskan perforin yaitu suatu substansi

yang dapat merusak membrane sel dengan cara membentuk pori. Selain perforin,

akhir-akhir ini juga telah ditemuakan enzim lain yang menyerupai protease dalam

granula sel T sitotoksik disebut granzyme yang dapat berfungsi membunuh sel

sasaran. Diduga granzyme ini menggunakan jalur perforin untuk sampai ke dalam

sitoplasma sel sasaran kemudian mengakibatkan sel sasaran mati. Semua jenis

substansi non-spesifik ini hanya bekerja dalam waktu singkat atau pada saat

kontak antar sel, untuk efektivitas kerjanya memerlukan bantuan ion kalsium dan

berfungsi paling efektif pada saat sel T berinteraksi dengan sel sasaran. Di

samping substansi-substansi non spesifik di atas, antibody juga diperlukan pada

antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC).

 Respon imun seluler berlangsung melalui beberapa proses secara berurutan yang

diatur dengan kerja sama antara berbagai subset limfosit dan dikendaikan oleh

suatu system penekanan. Pada respon imun seluler juga diperlukan presentasi

antigen melalui MHC kelas I. Baik nukleoprotein virus maupun protein seluler

diproses terlebih dahulu dalam sitoplasma sel sasaran kemudian diekspresikan

pada permukaan sel sasaran sebagai rantai peptida bersama MHC kelas I untk

kemudian berinteraksi dengan limfosit T melalui reseptor pada permukaan

limfosit. Ada beberapa mekanisme interaksi reseptor-ligand yang mungkin terjadi

1. Antigen spesifik (misalnya antigen virus pada permukaan sel

sasaran)dikenal oleh reseptor sel T sitotoksik melalui presentasi kompleks

antigen-MHC

2. Determinan antigen (misalnya antigen pada permukaan sel tumor) dikenal

oleh reseptor pada permukaan sel NK

3. Antibodi yang telah terikat pada antigen (misalnya antigen virus pada

permukaan sel terinfeksi) dikenal oleh reseptor Fc pada sel NK (ADCC).

Tetapi selain itu beberapa jenis interaksi reseptor-ligand yang lain juga

dapat mempererat kontak antar sel T sitotoksik dengan sel sasaran,

misalnya melalui CD8, CD2/LFA-3, LFA-1/ICAM-1 dll.

 Sel utama yang berperan pada respon imun selular adalah sel T sitotoksik yang

dapat melakukan sitotoksisitas apabila antigen dipresentasikan oleh MHC yang

sesuai. Tetapi selain itu ada juga jenis sel lain yang tidak memerlukan presentasi

oleh MHC, misalnya NK, sel LAK yang diduga berasal dari sel NK yang

diaktivasi limfokin dan populasi sel lain dengan kemampuan membunuh secara

non spesifik. Banyak percobaan telah dilakukan untuk mengetahui mekanisme

sitotoksisitas oleh sel T-sitotoksisitas. Reseptor sel T sitotoksik mempunyai peran

penting pada pembunuhan sel sasaran, dan bahwa pengikatan antigen melalui

reseptor tersebut merangsang sekresi berbagai limfokin. Sel T sitotoksik yang

teraktivasi, yaitu sel T sitotoksik yang pernah terpapar pada antigen tertentu dan

diprogramkan untuk berproliferasi bila terpapar lagi pada antigen bersangkutan,

tidak akan berfungsi sebagai sel sitotoksik kalau reseptor selnya tidak terikat pada

antigen. Pengikatan antigen dengan reseptor merupakan sinyal kedalam sel untuk

melakukan aktivitas. Tetapi disamping itu, untuk membunuh sel sasaran sel T

sitotoksik harus melakukan kontak langsung atau berada dekat sekali dengan sel

sasaran. Kontak langsung, seperti diuraikan diatas dimungkinkan anatar lain

melalui interaksi leucocyte functional antigen (LFA1) dan molekul permukaan

lain dengan molekul adhesi.

 Kontak antar sel ini demikian erat dan membran kedua sel saling ermpit dan

terlipat sehingga substansi yang dilepaskan oleh sel T sitotoksik di tempat itu

hanya dapat membunuh sel sasaran yang ersangkutan, tanpa merusak sel yang

lain. Granula atau vesikel yang berisi perforin, TNF, limfotoksin dan NK

sitotoksik faktor diredistribusi sedemikian rupa sehingga granula atau vesikel itu

berada tepat pada area kontak antar sel sehingga substansi itu dilepaskan secara

efisien.

 Secara singkat, pola pembubuhan sel sasaran oleh sel T sitotoksik berlangsung

dalam 3 fase:

1. sel T terikat pada sel sasaran

2. isi vesikel berupa berbagai substansi dilepaskan sehingga sel sasaran

mengalami kerusakan

3. fase akhir, setelah sel sasaran mati

 Pembunuhan sel sasaran oleh sel T sitotoksik tidak sama dengan lisis sel oleh

komplemen, tetapi pada proses ini terjadi fragmentasi DNA dan disintegrasi sel-

sel menjadi fragmen-fragmen. Proses ini dikenal sebagai apoptosis. Setelah sel

sasaran mati, sel Tc tetap hidup dan dapat berfungsi untuk membunuh sel sasaran

yang lain. Sel Tc diduga dilindungi dari proses autodestruksi oleh suatu substansi

yang disebut proteoglikan(kondroitin sulfat A) yang juga terdapat dalam vesikel

dan dapat mengikat perforin.

 Kemampuan sel Tc untuk membunuh sel sasaran mempunyai beberapa batasan,

yaitu bahwa sel T sitotoksik hanya akan membunuh sel sasaran yang

menampilkan MHC kelas I yang relevan dan terinfeksi oleh virus yang pernah

mengaktivasinya. Sel Tc tidak dapat membunuh sel sasaran yang hanya

memenuhi salah satu dari batasan di atas. MHC kelas I merupakan antigen ideal

untuk dikenal oleh sel Tc karena MHC kelas I terdapat pada hampir semua sel.

Respon imun seluler yang sekunder uga timbul lebih cepat dan kuat dibandingkan

respon imun primer yang mungkin disebabkan adanya sel Tc memory.





2. AKTIVASI SEL NATURAL KILLER (NK)

Populasi sel efektor lain yang berperan pada respon imun seluler adalah populasi sel

NK yang mampu membunuh sel tumor dan sel yang terinfeksi virus.

Untuk menjadi sitotoksik, sel NK tidak perlu terpapar pada antigen sebelumnya. Sel

NK dapat mensekresi IL-1 dan atas rangsangan IL-2 ia mampu membunuh lebih

banyak sel sasaran. IL-3 yang diproduksi sel T merangsang sel NK untuk

memproduksi interferon yang kemudian meningkatkan aktivitas sel NK lebih

lanjut.

Sel NK diduga dapat mengenal sel tumor ata sel yang terinfeksi virus karena sel

sasaran mengekspresikan molekul glikoprotein pada permukaan sel yang

membedakannya dengan sel normal. Glikoprotein tersebut kemudian menjadi

lektin yang mengikat sel NK melalui reseptornya yang terdapat pada permukaan

sel NK sehingga terjadi rangsangan.

Sitolisis sel tumor terjadi karena dilepaskannya faktor sitotoksik (sitolisin atau

perforin) yang berasal dari granula dalam sel NK. Granula itu juga mengandung

serine protease yang berfungsi sebagai faktor sitotoksik sel NK.

Tetapi disamping itu di dalam granula juga terdapat zat yang tahan terhadap protease,

yaitu kondroitin sulfat A, yang melindungi sel NK terhadap autolisis oleh

substansinya sendiri.



3. ANTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED CYTOTOXICITY (ADCC)

 Pada proses sitotoksisitas oleh sel NK, molekul IgG melekat pada reseptor c yang

terdapat pada permukaan sel NK, sedangkan bagian antigen binding site melekat

pada permukaan sel sasaran.

 Dengan adanya antibodi pada permukaan sel sasaran, maka sel NK dapat

melakukan kontak erat dengan sel sasaran dan melakukan aktivitas sitolisis.

Mekanisme sitolisis ekstraseluler ini bermakna bila sel sasaran terlalu besar untuk

difagositosis misalnya parasit yang besar atau sel tumor.

 Proses sitolisis melalui ADCC bermanfaat apabila akibat adanya G yang melapisi

sel sasaran, sel sasaran terlindung dari sotolisis oleh sel Tc, dalam keadaan

demikian sel sasaran masih dapat dihancurkan oleh sel NK



4. AKTIVITAS MAKROFAG

 Makrofag terlibat dalam semua stadium respon imun, dimulai dengan makrofag

menangkap antigen, memprosesnya, lalu menyajikan antigen yang telah diproses

dan diikat pada MHC kelas II kepada sel Th, dengan demikian makrofag berfugsi

dalam engaktivasi limfosit. Sel Th yang teraktivasi memproduksi berbagai factor

kemotaktik yang menarik lebih banyak makrofag, granulosit dan limfosit. Setelah

mengaktivasi limfosit, peran makrofag selanjutnya adalah meningkatkan proses

inflamasi, tumorcidal dan microbicidal, aktivitas makrofag dipengauhi oleh

macrofag activating factor (MAF), interferon gama dan IL-3 yang disekresikan

oleh sel T.

 Apakah suatu antigen akan disingkirkan oleh sel Tc atau ditangkap oleh makrofag

tergantung dari sifat dan cara antigen itu dipresentasikan. Banyak antigen mikroba

taupun antigen larut dipresentasikan kepada limfosit oleh makrofag bersama

dengan MHC kelas II. Umumnya mikroba dipresentasikan kepada sel Th oleh

makrofag, karena makrofag yang pertama-tama menangkap antigen jenis ini. Di

lain pihak, banyak virus yang umumnya tidak ditangkap oleh makrofag tetapi

terlebih dahulu memasuk sel lain. Antigen virus diproses dan selanjutnya akan

dipresentasikan kepada sel CD8 bersama dengan MHC kelas I. MHC kelas I dan

II dalam hal ini mengatur jalur respon imun mana yang diaktifkan, apakah melalui

penghancuran oleh sel Tc atau oleh makrofag.

 Makrofag yang teraktivasi akan melakukan berbagai fungsi eektor, misalnya

aktivasi limfosit, mikrobicidal, tumoricidal, kerusakan jaringan, inflamasi serta

demam dan reorganisasi jaringan

 Monosit atau makrofag terdiri atas sel yang sangat heterogen, dan sel yang bersal

dari lokasi yang berbeda menunjukkan cirri-ciri yang berbeda pula dalam hal

ekspresi MHC dan reseptor Fc, respon terhadap limfokin dan produksi

peroksidase

 Aktivasi fungsi makrofag tidak hanya bergantung pada makrofag tetapi juga

dipengaruhi oleh jenis dan interaksi sinergistik berbagai limfokin dan inflamasi

yang dihadapinya.

 Diduga bahwa aktivasi makrofag berlangsung dalam beberapa fase tang

memerlukan stimuli berurutan, mencakup limfokin, endotoksin, berbagai

mediator da regulator inflamasi. Setiap fase menunjukkan fungsi efektor yang

berbeda dan penampilan maupun fisiologi makrofag juga menunjukkan

karakteristik yang berbeda.



5. KEMATIAN SEL SASARAN

 Ada dua jenis cara yang menyebabkan kematian sel erinti yaitu melalui nekrosis

dan apoptosis. Nekrosis terjadi melalui peningkatan permeabilitas dinding sel

sehingga menyebabkan perubahan tekanan osmotic dan air dapat ask kedalam sel

dan kromatin nucleus mengambang didalamnya, semula proses ini merupakan

proses yang reversible tetapi lama-lama menjadi ireversibel dan integritas dinding

sel menjadi rusak permanent, cara kematian sel seperti ini karena aktivitas

komplemen, akibat trauma fisika tau bahan kimia.

 Pada apoptosis yang disebut juga dengan programmed cell death, tejadi

pengrusakan sel atau jaringan secara terorganisasi, serupa dengan perubahan

jaringan pada perkembangan embrio, tanpa merusak arsitektur ata menimbulkan

cacat.

 Apoptosis diduga juga merupakan mekanisme yang terjadi pada prose kematian

sel CD4CD8 dalam pematangan sel T menjadi sel Cd4 atau CD8 dalam kelenjar

timus.

 Pada apoptosis sel sasaran menunjukkan degradasi kromatin menjadi frgamen-

fragmen kecil terdiri atas beberapa pasang DNA. Fragmentasi DNA terjadi terjadi

sebelum lisis sel dan sangat dipengaruhi Ca, Zn dan K. Diduga fragmentasi DNA

terjadi akibat aktiitas endonuklease yang terdapat dalam nucleus sel sasaran

sendiri, sehingga aktivitas ini seolah-olah merupakan proses bunuh diri sel

sasaran. Apoptosis juga dapat diinduksi pada sel sasaran yang sangat bergantung

pada sitokin untuk hidupnya, dengan menyigkirkan sitokin yang dioerlukannya.





REAKSI HIPERSENSITIVITAS



 Pada keadaan tertentu, reaksi imunologik dapat berlangsung secara berlebihan

atau tidak wajar sehingga menimbulkan kerusakan jaringan. Reaksi itu disebut

sebagai reaksi hipersensitivitas. Reaksi hipersensitivitas dapat terjadi apabila

jumlah antigen yang masuk relative banyak atau bila status imunologik seseorang,

baik seluler ataupun humoral meningkat. Reaksi tidak muncul pada pemaparan

pertama dan merupakan cirri khas individu yang bersangkutan.

 Berdasarkan mekanisme reaksi imunologik yang terjadi, Gell dan Coobs membagi

reaksi hipersensitivitas menjadi 4 golongan, yaitu reaksi hipersensitivitas tipe I,II,

III dan IV, kemudian akhr-akhir ini dikenal satu golongan lain yang diseut tipe V.

 Reaksi tipe I,II, III dan V terjadi karena interaksi karena antigen dan antibody

sehingga termasuk reaksi humoral, sedangkan tipe IV terjadi karena interaksi

antara antigen dengan reseptor pada permukaan limfosit sehingga termasuk reaksi

selular.

 Sesuai dengan waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi, reaksi tipe I,II, III

dan V disebut reaksi tipe segera (immediate), yaitu beberapa detik atau menit

pada tipe I hingga beberapa jam pada tipe II dan III, sebaliknya tipe IV disebut

sebagai tipe lambat (delayed type hypersensitivity reaction) karena reaksi

berlangsung lebih lambat dibandingkan tipe lain, yaitu umumnya lebih dari 12

jam.



A. Tipe I. REAKSI ANAFILAKTIK

 Hipersensitivitas tipe I ditandai dengan antigen yang disebut sebagai alergen.

Jenis reaksi ini penting dan sring dijumpai , [emaparan antigen yang hakikatnya

tidak berbahaya untuk pertama kali, tidak menimbulka reaksi yang merugikan,

tetapi pada ppemaparan yang berikutnya dapat menimbulkan reaksi local ataupu

sistemik yang kadang-kadang demikian hebat dan membahayakan seperti pada

renjatan anafilaktik.

 Istilah atopi menyatakan gejala klinik tipe I mencakup asma, eksim, hay fever dan

urtikaria. Gejala ini biasanya muncul pada individu dengan anggota keluarga yang

menunjukkan gejala yang smaa, yaitu menunjukkan reaksi largi segera setelah

terpapar antigen lingkungan.



1. Peran IgE dan mediator lain

 Ig E mempunya sifat lain yang tidak diiliki oleh immunoglobulin kelas lain yaitu

afinitas yang tinggi pada mastosit dan basofil melalui reseptor Fc pada permukaan

sel bersagkutan yang mengikat fragmen FcIgE. Sekali terikat . IgE dapat melekat

pada permukan mastosit dan basofil selama beberapa minggu, dan IgE yang trikat

inilah yang berperan dalam besar pada reaksi anafilaktik.

 Berbagai jenis limfokin dan sitokin dilepaskan pada reaksi ini sebagai akibat dari

aktivasi mastosit oleh IgE. IL-3 dan IL-4 mungkin mempunyai dampak autokrin

pada sel mastosit bersagkutan dan substansi ini bersama-sma dengan sitokin yang

lain meningkatkan produksi IgE oleh sel B, sedangkan IL-8 dan IL-9 berperan

dalam proses kemotaksis dan aktivasi sel-sel inflamasi di daerah terjadinya alergi.

 Apabila IgE yang melekat pada mastosit atau basofil, mengalami pemaparan

ulang pada alergen spesifik yang dikenalnya, maka alergen akan diikat oleh IgE

sedemikian rupa sehingga alergen tersebut membentuk jembatan antara 2 molekul

IgE pada permukaan sel (crosslinking). Crosslinking merupakan mekanisme awal

atau siyal degranulasi basofil.

 Degranulasi menyebabkan penglepasan mediatormediator yang sebelumnya telah

ada di dalam sel misalnya histamin, heparin, faktor kemotaktik eosinofil (ECF),

faktor kemotaktik neutrofil (NCF), platelet activating factor (PAF), maupun

pembentukan mediator baru. Di antara mediator aru yang dibentuk adalah slow

reacting substances of anaphylaxis yang terdiri atas substansi-substansi dengan

potensi spasmogenik dan vasodilatasi yang kuat yaitu leukotrien LTB4, LTC4 dan

LTD4, disamping beberapa jenis prostaglandin dan tromboksan. Mediator-

mediator tersebut mempunyai dampak langsung pada jaringan, misalnya histamin

menyebabkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskular, penyempitan

bronkus, edema pada mukosa dan hipersekresi. Jenis mediator baru yang dibentuk

bermacam-macam tergatung populasi mastosit yang membentuknya, sehingga

manifestasi kliniknya juga berbeda-beda.



2. Peran mastosit dalam reaksi alergi

 Sel-sel mastosit terdapat pada sekitar pembuluh darah dan dalam sebagian besar

jaringan tubuh tetapi pada manusia sebagian besar mastosit berkumpul dalam

mukosa sepanjang saluran cerna (mucosa mast cell=MMC) dan paru-paru

(connective tissue mast cell=CTMC).

 Ada perbedaan dalam morfologi dan fungsi mastosit antara spesies yang satu

dengan spesies yang lain, maupun dengan mastosit dari lokasi yang berbeda,

misalnya mastosit dari dinding saluran pecernaan mempunyai jumlah dan ukuran

granula yang lebih besar dibanding dengan mastosit yang ada di kulit. Akhir-akhir

ini diketahu bahwa MMC dan CTMC berasal dari sel induk yang sama, yang

pada akir perkembangannya menunjukkan perbedaan dalam fenotip, bergantung

pada mcroenvironment lokal.

 Granula mastosit mengandung beberapa jenis protease, dua diantaranya adalah

trypase dan chymase. Tryptase terbukti dapat menyebabkan respon berlebihan

pada bronkus dan chymase merangsang peningkatan sekresi mukus oleh bronkus.

Keduanya merupakan ciri asma.

 Rangsangan pada mastosit untuk melakukan degranulasi terjadi apabila

crosslinking IgE oleh pengikatan IgE dengan alergen atau molekul lain yang

menyebabkan agregasi reseptor Fc secara langsung, misalnya oleh pengikatan

oleh lectin. Hal ini dapat menjelaskan mengapa urtikaria dapat timbul setelah

menyatap makanan yang banyak mengandung lectin, misalnya strawberry.

 Komponen lain yang juga dapat merangsang terjadinya degranulasi mastosit

adalah C3a dan C5a, obat-obata seperti ACTH sintetik, kodein dan morfin.

 Mastosit yang terdapat pada mukosa (MMC) memerlukan medaitor untuk

maturasi yang dilpeskan oleh sel T, yaitu IL-3 dan IL-4 dan untuk melepaskan

mediator-mediator itu diperlukan interaksi langsung dengan sel T. Mediator-

mediator ini yang diproduksi oleh sel T hanya dapat mengaktivasi mastosit

selama beberapa jam, berbeda dengan IgE yang dapat mesensitisasi selama

beberapa minggu.

 Interaksi dengan antigen menyebabkan influks Ca ke dalam mastosit dan hal ini

mengakibatkan tejadinya 2 proses yaitu pertama eksositosis isi granula,

diantaranya histamin, kedua, induksi pembentukan mediator yang merangsang

pembentukan prostaglandin dan leukotrien yang mempunyai dampak langsung

pada jaringan likal. Pada paru- paru segera menyebabkan konstriksi bronkus,

edema dan hipersekresi mukus.



3 Faktor-faktor yang berpengaruh pada alergi

Disamping faktor genetik, ada beberapa faktor lain yang dapat berpengaruh pada

alergi. Salah satu diantaranya adalah defisiensi sel T, terutama T supresor, pada penderita

eksim atopik biasanya dijumpai defisiensi sel T CD3CD8.





B. Tipe II. REAKSI SITOTOKSISITAS YANG MEMERLUKAN BANTUAN

ANTIBODI

 Baik reaksi tipe II maupun reaksi tipe III melibatkan IgG dan IgM, perbedaannya

adalah bahwa pada reaksi tipe II antibodi ditujukan pada antigen yang terdapat

pada permukaan sel atau jaringan tertentu, sedangkan pada reaksi tipe III

antibody ditujukan pada antigen yang terlarut dalam serum.

 Seringkali sautu substansi berupa mikroba dan molekul-molekul kecil lain atau

hapten, melekat pada permukaan sel dan bersifat sebagai antigen.

 Kompleks antigen dan antibodi pada permukaan sel sasaran akan dihancurkan

oleh sel efektor, misalnya oleh makrofag maupun oleh neutrofil dan monosit atau

limfosit T sitotoksik dan sel NK sehingga mungkin dapat menyebabkan kerusakan

sel itu sendiri, pada keadaan ini sulit membedakan antara reaksi imun yang

normal dengan reaksi hipersensitivitas.

 Mekanisme kerusakan jaringan

Proses sitolosis dapat melalui beberapa mekanisme yaitu :

a. Proses sitolisis oleh sel efektor. Pada proses sitolisis ini perlu ada kontak

antara sel efektor dengan sel sasaran. Kontak ini terjadi melalui molekul

imunoglobulin yang terkat oleh antigen pada permukaan sel sasaran, yang

kemudian berinteraksi dengan reseptor Fc yang terdapat pada permukaan

sel efektor, misalnya makrofag, neutrofil, eosinofil dan sel NK. Dengan

demikian fragmen Fc merupakan jembatan antara sel efektor dengan sel

sasaran (opsonic adherence)

b. Proses sitolisis oleh komplemen. Proses sitolisis oleh komplemen terjadi

karena C1q merupakan reseptor Fc yang larut dan pengikatannya pada

kompleks antigen-antibodi yang terdapat pada permukaan sel merangsang

aktivasi C3. Selanjutnya terjadi aktivasi komplemen melalui jalur klasik,

yaitu aktivasi C5b-9 diikuti lisis sel sasaran secara langsung.

c. Proses sitolisis oleh sel efektor dengan bantuan komplemen (immune

adherence). Sel sasaran yang dilapisi komplemen dapat dirusak oleh sel

efektor karena sel efektor memiliki reseptor untuk C3b .



 Baik fragmen-fragmen komplemen maupun IgG dapat bertindak selaku opsonin

yang melapisi permukaan sel mikroba, atau sel lain sehingga sel efektor lebih

mudah menghancurkannya. Opsosnisasi meningkatkan aktivitas lisosom fagosit

dan meningkatkan kemampuannya untuk melepaskan produk-produk oksigen

reaktif, misalnya superoksida, sehingga hal itu eningkatkan kemmapuan sel

efektor untuk bias menimbulkan keadaan imunopatologik pada reaksi

hipersensitivitas. Di samping itu antibody yang terikat pada reseptor Fc pada

permukaan sel efektor merangsang sel itu untuk melepaskan asam arakhidonik

yan menghasilkan prostaglandindan leukotrien yang terlibat dalam reaksi

inflamasi. Beberapa unsure lain misalnya C5a berfumgsi sebagai factor

kemotaktik yang menarik sel efektor ke tempat terjadinya inflamasi.

 Mekanisme sitolisis dengan bantam antibody yang dikenal sebagai ADCC

bermanfaat untuk membentu sel sitotoksik menghancurkan sel sasaran yang

berukuran terlalu besar untuk difagositosis. Selain itu sitolisis dengan bantuan

antibody bermanfaat untuk menghancurkan sel patologis, misalnya sel tumor

terutama bila antibody yang terbentuk justru melindungi permukaan sel sasaran

dari serangan sel T sitotoksik secara langsung.

 Tetapi apabila immunoglobulin itu melapisi sel tubuh (self) kemudian

menyebabkan reaksi ADCC, maka sitolisis dalam hal ini merugikan. Kepekaan

berbagai jenis sel sasaran terhadap aksi pengrusakan oleh sel efektor maupun oleh

aktivasi komplemen berbeda-beda tergantung pada jumlah antigen pada

permukaan sel sasaran, dan daya tahan sel sasaran terhadap pengrusakan. Sebagai

contoh: eritrosit mungkin dapat dihancurkan hanya leh reaksi C5 pada satu tempat

pada permukaan sel, tetapi untukmerusak sel berinti diperlukan interaksi pada

banyak tempat.



2. Beberapa contoh keadaan imunopatologik pada reaksi tipe II

Beberapa contoh reaksi hipersesitivitas tipe II adalah kerusakan pada eritrosit seperti

yang terlihat pada reaksi transfuse, hemolytic disease of the newborn (HDN) akibat

ketidaksesuaian factor Rhesus (Rhesus incompatibility) dan anemia hemolitik akibat obat

serta kerusakan jainga pada penolakan jaringan transplantasi hiperakut akibat interaksi

dengan antibody yang telah ada sebelumnya pada resipien.



a. Kerusakan pada eritrosit

 Transfusi eritrosit kepada resipien yang mengandung antibody terhadap eritrosit

yang ditransfusikan dapat menyebabkan reaksi transfuse. Jenis reaksi tergantung

pada kelas dan jumlah antibosi yag terlibat. Antibodi terhadap eritrosit system

ABO biasanya terdiri atas antibosi kelas IgM. Antibodi golongan ini

menimbulkan aglutinasi, aktivasi komplemen dan hemolisis intravascular. System

folongan darah yang lain menimbulkan pembentukan antibosi kelas IgG dan pada

umumnya IgG akan melapisieritrosit kemudian menimblkan reaksi tipe II. Hal

serupa terjadi pada HDN dimana anti IgG yang berasal dari ibumenembus

plasenta masuk ke dalam sirkulais darah janin dan melapisi permukaan eritrosit

janin kemudian mencetuskan reaksi hipersensitivitas tipe II. HDN terjadi apabila

seorang seorang ibu Rh- mengandung janin RH+. Sensitisasi pada ibu umumnya

terjadi pada saat persalinan pertama, karena itu HDN umumnya tidak timbul pada

bayi pertama. Baru kemudian pada kehamilan berikutnya limfosit ibu akna

membentuk anti IgG yang dapat menembus plasneta dan mengadakan interaksi

dengan factor Rh pada permukaan eritrosit janin.

 Anemia hemolitik autoimun juga dapat dianggap sebagai reaksi hipersensitivitas

tipe I karena eritrosit yang dilapisi autoantibody lebih cepat dihancurkan oleh

fagosit. Hal yang sama juga terjadi pada anemia hemolitik, agranulositosis atau

purpura trombositopenia akibat obat.Pada kasus-kasus ini obat melekat pada

permukaan sel bersangkutan menyusun kompleks antigen yang dapat menyulut

pembentukan antibosi. Kompleks antigen-antibodi menyulut reaksi

hipersesitivitas tipe II (reaksi hipersensitivitas terhadap obat dapat timbul dalam

berbagai bentuk. Selain reaksi tipe II, juga dapat juga berupa reaksi anafilaktik

apabila melibatkan IgE, reaksi tipe III bila obat berinteraksi dengan protein atau

reaksi tipe IV pada obat yang diguakan topical)



b. Kerusakan jaringan transplantasi

 Reaksi penolakan jaringan transplantasi secara hiperakut mungkin terjadi apabila

resipien sebelumnya pernah terpapar pada antigen jaringan transplantasi tersebut

sehingga seudah ada sensitisasi sebelumnya.

 Antibodi yang terdapat dalam darah resipien dapat segera bereaksi dengan antigen

yang terdapat pada permukaan jaringan transplantasi. Antibodi jenis ABO dapat

terlibat dalam hal ini karena banyak sel jaringan mengandung antigen ABO.

Mungkin juga antibody yang terlibat adalah antibody terhadap antigen MHC kelas

I, bila sebelumnya resipien pernah terpapar pada jaringan transplantasi yang tidak

sesuai (incompatible). Reaksi ini hanya terjadi pada jaringan transplantasi yang

mengalami revaskularisai segera setelah transplantasi, misalnya transplantasi

ginjal.

 Faktor utama yang berperan dalam kerusakan jaringan adalah neutrofil dan

trombosit yang berinteraksi dengan sel-sel melalui reseptor reseptor Fc, C3b dan

C3d. sel-sel ini melepaskan berbagai mediator , misalnya superoksida, enzim dan

vasoaktive amin, sehingga terjadi peningkatan permeabilits kapiler dan kerusakan

jaringan setempat.





C. Tipe III. REAKSI KOMPLEKS IMUN

 Kompleks imun sebenarnya terbentuk setiap kali antibodi bertemu dengan

antigen, tetapi dalam keadaan normal pada umumya kompleks ini segera

disingkirkan secara efektof oleh jaringan retikuloendotelial, tetapi ada kalanya

pembentukan komplaks imun menyebabkan reaksi hipersensitivitas.

 Keadaan imunopatologik akibat pembentukan kompleks imun dalam garis besar

dapat digolongkan dalam 3 golongan, yaitu:

1. Dampak kombinasi infeksi kronis yang ringan dengan respon antibodi

yang lemah, menimbulkan pembentukan kompleks imun kronis yang

dapat mengendap di berbagai jaringan.

2. Komplikasi dari penyakit autoimun dengan pembentukan autoantibodi

secara terus menerus yang berikatan dengan jaringan self.

3. Kompleks imun terbentuk pada permukaan tubuh, misalnya dalam paru-

paru akibat terhirupnya antigen secara berulang kali.



1. Mekanisme reaksi

Pemaparan antigen dalam jangka panjang akan meragsang pembentukan antibodi

yang umunya tergolong IgG dan bukan IgE seperti halnya pada reaksi tipe I. Antibodi

bereaksi dengan antigen bersangkutan membentuk kompleks antigen-antibodi yang

kemudian dapat mengendap pada salah satu tempat pada jaringan tubuh. Pembentukan

kompleks antigen-antibodi itu dapat menimbulkan reaksi inflamasi. Aktivasi sistem

komplemen, menyebabkan peglepasan anafilatoksin yang kemudian meragsang

penglepasan berbagai mediator oleh mastosit. Selanjutnya terjadi vasodilatasi dan

akumulasi PMN yang menghancurkan kompleks . Di lain pihak proses itu juga

merangsang PMN sehingga sel-sel tersebut melepaskan isi granula berupa enzim-enzim

proteolitik di antaranya proteinase, kolagenase dan enzim pembentuk kinin. Apabila

kompleks antigen-antibodi itumengendap di jaringan, proses di atas bersama-sama

dengan aktivasi komplemen dapat sekaligus merusak jaringan sekitar kompleks.



2. Manifestasi klinik

 Dalam suasana antibodi berlebihan atau bila kadar antigen hanya relatif sedikit

lebh tinggi dari antibodi, kompleks imun yang terbentuk cepat mengendap

sehingga reaksi yang ditimbulkan adalah kelainan setempat berupa infiltrasi hebat

dari sel-sel PMN, agregasi trombosit dan vasodilatasi yang kemudan

menimbulkan eritrema dan oedema. Reaksi ini disebut reaksi arthus. Agregasi

trombosit dapat meningkatkan penglepasan vasoactive amin atau mungkin juga

dapat menimbulkan mikrotrombus yang berakibat iskemia lokal.

 Dalam suasana antigen berlebihan, kompleks yan terbentuk adala kompleks yang

larut dan beredar dalam sirkualsi sehingga mungkin menimbulkan reaksi sistemik

yang disebut serum sickness atau terperangkap di berbagai jaringan di seluruh

tubuh dan menimbukkan reaksi inflamsi setempat seperti glomerulonefritis dan

artritis.



3. Faktor-faktor yang berpengaruh

a. Ukuran kompleks imun. Kompleks imun berukuran besar biasanya dapat

disingkirkan oleh hepar dalam waktu beberapa meit, tetapi kompleks imun berukuran

kecil dapat beredar dalam sirkulasi untuk beberapa waktu. Ada dugaan bahwa defek

genetik yag memudahkan produksi antibodi dengan afinitas rendah dapat enyebabkan

pembentukan komppleks imun berukuran kecil sehingga individu bersangkutan

mudah menderita peyakit kompleks imun.

b. Kelas imunoglobulin. Pembersihan (clearence) kompleks imun juga dipengaruhi

oleh kelas Ig yang membentuk kompleks. Kompleks IgG mudah melekat pada

eritrosit dan dikeluarkan secara perlahan-lahan dari sirkulasi, tetapi tidak demikian

halnya denga IgA yang tidak mudah melekat pada eritrosit dan dapat disingkirkan

dengan cepat dari sirkulasi, dengan keungkinan pengendapan dalam berbagai jaringan

misalnya, ginjal, paru-paru dan otak.

c. Aktivasi komplemen. Aktivasi komplemen jalur klasik dapat mencegah

pengendapan kompleks imun karena C3b yang terbentuk dapat menghambat

pembentukan kompleks yang besar. Kompleks yang terikat pada C3b akan melekat

pada eritrosit melalui reseptor C3b, lalu dibawa ke hepar di mana kompleks itu

dihancurkan oleh makrofag. Bila sistem itu terganggu, misalnya defisiensi

komplemen, maka kompleks di atas akan membentuk kompleks yang berukuran besar

dan memungkinkan ia terperangkap di berbagai jaringan dan organ. Telah diketahui

bahwa kompleks imun yang dibentuk dalam suasana antigen berlebihan merupakan

kompleks imun yang paling merusak apabila ia mengendap atau terperangkap dalam

jaringan.

d. Permeabilitas pembuluh darah. Penyulut penting untuk pengendapan kompeks

imun adalah peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Peningkatan permeabilitas

pembuluh darah disebabkan oleh beberapa factor, diantaranya oleh peningkatan

penglepasan vasoactive amin. Semua hal yang berkaitan dengan penglepasan

substansi ini harus dipertimbangkan, misalnya komplemen, mastosit, basofil dan

trombosit yang dapat memberikan kontribusinya pada peingkatan permeabilitas

vascular.

e. Proses hemodinamik. Pengendapan kompleks imun paling mudah terjadi di

tempat-tempat dengan tekanan darah tinggi dan ada turbulensi. Banyak kompleks

imun yang mengendap pada glomerulus di mana tekanan darah meningkat hingga 4

kali dan dalam dinding percabangan arteri dan di tempat-tempat terjadinya filtrasi

seperti pada pleksus choroids di mana terdapat turbulensi.

f. Afinitas antigen pada jaringan. Ada beberapa jenis kompleks imun yang memilih

mengendap di tempat-tempat tertentu, misalnya SLE sasaran pengendapan kompleks

imun adalah ginjal. Pada arthritis rheumatoid kompleks imun lebih suka mengendap

dalam sendi dan walaupunselalu ada kompleks imun dalam sirkulasi, ia tidak

mengendap di ginjal. Hal ini ditentukan oleh afinitas antigen terhadap organ tertentu.





D. Tipe IV.REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE LAMBAT

 Reaksi tipe IV berbeda dengan reaksi-reaksi sebelumnya karena reaksi ini tidak

melibatkan antibodi tetapi melibatkan sel-sel limfosit. Limfosit adalah sel yang

imunospesifik dan pada permukaannya mempunyai berbagai reseptor antigen,

baik untuk antigen jaringan maupun untuk molekul-molekul kecil yang melekat

pada membrane sel kemudian bersifat sebagai antigen.

 Reaksi tipe IV juga disebut sebagai reaksi tipe lambat pada umumnya timbul lebih

dari 12 jam setelah pemaparan pada antigen.

 Dikenal 4 jenis reaksi hipersensitivitas tipe lambat yaitu reaksi Jones-Mote, reaksi

kontak, reaksi tuberculin dan reaksi granuloma. Keempat jenis reaksi seringkali

timbul secara berurutan atau tumpang tindih, sehingga seringkali reaksi yang

terjadi tidak khas untuk jenis tertentu.

1. Reaksi Jones Mote

Reaksi Jones Mote disebut juga cutaneous basophil hypersensitivity karena

menunjukkan infiltrasi basofil dalam jumlah besar dalam kulit. Mekanisme reaksi

Jones Mote dan manifestasi kliniknya hingga saat ini belum jelas.



2. Reaksi kontak (contact hypersensitivity)

 Reaksi kontak ditandai dengan reaksi eksim pada tempat terjadinya kontak

dengan alergen yang dapat berupa hapten seperti logam, zat warna maupun zat

kimia.

 Hapten umumnya terlalu kecil untuk menjadi antigenik tetapi pada reaksi kontak,

hapten menembus epidermis kemudian mengikat protein yang disebut carrier

protein. Hapten yang sejak lama dikenal sering menimbulkan hipersensitivitas

pada hampir semua individu adalah dinitrochlorobenzene (DNCB). Pengenalan

oleh sel T adalah spesifik untuk konjugat hapten-carrier bersangkutan, dan tidak

untuk masing-masing komponen.

 Reaksi kontak terjadi dalam lapisan epidermis (bereda dengan reaksi tuberkulin

yang terjadi dalam lapisan dermis). Sel APC utama yang berperan dalam reaksi

ini adalah sel Langerhans yang mengekspresikan CD1, MHC kelas II serta

reseptor untuk Fc dan komplemen. Segera setelah diabsorbsi, hapten berikatan

dengan protein dan ditangkap oleh sel Langerhans yang kemudian bergerak

melalui pembuluh limfe menuju bagian parakortikal kelenjar limfe. Dalam waktu

4 jam setelah pemaparan dengan DNCB, sel Langerhans tampak pada bagian

parakortikal kelenjar limfe. Dalam kelenjar ini ia mempresentasikan konjugat

hapten-carrier kepada limfosit CD4 yang menghasilkan populasi sel memory.

Respon yang terjadi bergantung pada dosis hapten yang masuk, dosis yang

berlebihan tidak meningkatkan respon, dosis yang rendah tidak menimbulkan

respon.

 Mekanisme patofisiologik yang mendasari reaksi ini telah banyak dipelajari. Pada

saat sel Langerhans mempresentasikan hapten-carrier yang telah telah diproses

kepada sel CD4 memory, terjadilah transduksi reseptor CD3 pada limfosit T

disusul dengan penglepasan sitokin IL-2, IL-3, IFN gama dan GM-CSF. Sel T

juga mengekspresikan reseptor IL-2. proliferasi sel T diinduksi oleh pengikatan

IL-2 pada reseptornya. IFN gama dan TBF menginduksi sel-sel keratin dalam

epidermis untuk mengekspresikan molekul adhesi intraselular (ICAM-1) dalam

waktu 24-48 jam setelah pemaparan. ICAM-1 diperlukan untuk lokalisasi limfosit

dan makrofag dalam kulit. IFN gama merangsang sel keratin untuk

mengekspresikan HLA-DR. Sel keratin yang teraktivasi ini melepaskan IL-1, IL-

6 dan GM-csf yang meningkatkan respon imun setempat. Reaksi ini mereda

setelah 48-72 jam.Penyusutan(down regulation) reaksi diduga disebabkan

penglepasan beberapa mediator, diantaranya prostaglandin E yang menghambat

produksi IL-1 dan IL-2 di samping degradasi konjugat hapten-protein.



3. Reaksi tuberkulin

 Seperti halnya reaksi kontak, reaksi tuerkulin juga mencapai puncaknya 48-72

jam setelah pemaparan. Reaksi ini dapat diikuti dengan reaksi yang lebih lambat

yang ditandai dengan agregasi dan proliferasi makrofag membentuk granuloma

yang menetap selama beberapa minggu. Ditinjau dari segi klinik jenis reaksi

granuloma merupakan reaksi imunologik selular yang paling patologik.

 Gambaran histologik yang tampak pada awal reaksi adalah akumulasi makrofag

di daerah perivaskular dalam waktu 12-72 jam disusul oleh eksudasi sel

mononklear dan PMN. Makrofag agaknya merupakan sel APC utama yang

berperan dalam reaksi tuberkulin walaupun ada juga sel-sel CD1 yang

membuktikan keterlibatan sel Langerhans dalam reaksi ini. Limfosit dan

makrofag yang terdapat dalam infiltrat mengekspresikan HLA-DR. Sel-sel PMN

segera meninggalkan rtempat tersebut tetapi sel-sel mononuklear tetap berada di

tempat, membentuk infiltrat yang sebagian besar terdiri atas limfosit CD4 dan

CD8 dan sel monosit-makrofag. Gambaran ini berbeda dengan gambaran infiltrat

pada reaksi Arthus yang terutaa terdiri atas sel-sel PMN. Populasi limfosit yang

lain berkembang menjadi sel T sitotoksik.



4. Reaksi Granuloma

 Reaksi granuloma merupakan bentuk reaksi hipersensitivity jenis lambat yang

paling penting karena dapat menyebabkan berbagai keadaan patologis pada

penyakit-penyakit yang melibatkan respon imun seluler.

 Biasanya reaksi ini terjadi karena makrofag tidak mampu menyingkirkan

mikroorganisme atau partikel yang ada di dalamnya, sehingga partikel itu

menetap. Kadang-kadang reaksi ini juga terjadi akibat kompleks imun yang

persisten. Proses ini menyebabkan granuloma.

 Reaksi granuloma dapat juga disebabkan benda asing, misalnya talk, silikon dan

partikel lain dan jenis granuloma non-imunologik ini dapat dibedakan karena

tidak melibatkan limfosit.

 Sel yang khas pada reaksi granuloma adalah sel epiteloid, yang diduga berasal

dari sel makrofag teraktivasi tetapi tidak memiliki fagosom. Pada reaksi ini juga

dapat dijumpai sel-sel raksasa (giant cell). Sel ini memiliki beberapa nukleus,

sedangkan mitokondria dan lisosom mengalami degradasi.



Manifestasi klinik

 Contoh klasik reaksi tipe IV adalah reaksi tuberkulin positif pada uji mantoux,

dermatitis kontak dan reaksi penolakan jaringan transplantasi jenis lambat. Selain

itu beberapa jenis penyakit kronik yang merupakan manifestasi klinik reaksi

hipersensitivitas tipe lambat yaitu: tuberkulosis, lepra, blastomikosis,

leishmaniasis, kandidiasis, dermatomikosis dll.

 Penyakit ini disebabkan rangsangan kuman patogen secara terus-menerus dan

berkelanjutan. Pada tuberkulosismisalnya, terjadi pembentukan granuloma dalam

paru dan reaksi granuloa ini menyebabkan kerusakan jaringan dan pembentukan

kavitasi.



E. Tipe V. REAKSI STIMULASI

 Banyak sel menerima instruksi untuk berfungsi melalui reseptor yang terdapat

pada permukannya, misalnya sel kelenjar tiroid yang menerima instruksi untuk

melepaskanhormon tiroid karena terjadinya interaksi antara TSH dengan reseptor

yang terdapat pada permukaan sel. Pengikatan TSH pada resptor merupakan

sinyal yang diteruskan kedalam sel sebagai instruksi untuk melakukan aktivitas.

 Ternyata bahwa sinyal yang sama dapat dicetuskan oleh interaksi antara antibodi

terhadap kelenjar tiroid dengan reseptor TSH atau interaksi antibosi tersebut

dengan salah satu bagian reseptor sehingga menimbulkan rangsangan yang sama

dengan yang dicetuskan oleh TSH, yaitu stimulasi sel kelenjar untuk

berproliferasi dan memproduksi hormon. Karena itu reaksi semacam ini disebut

stimulatory hypersensitivity.



F. REAKSI HIPERSENSITIVITAS BAWAAN

 Roitt mengemukakan reaksi hipersensitivitas yang disebutnya innate

hypersensitivity reaction. Ia menyatakan bahwa aktivasi komplemen sevara

berlebihan juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan.

 Pada percobaan binatang terbukti bahwa endotoksin yang disuntikkan secara

intravena mengkaktivasi komplemen sedemikian rupa hingga C3b yang terbentuk

melapisi endotoksin dan kemudian melekat pada trombosit dengan cara immune-

adherence. Kompleks C5,6,7 yang dibentuk kemudia merusak trombosit sehingga

menimbulkan aktivasi faktor-faktor pembekuan dan menimbulkan disseminated

intravascular coagulation (DIC).

REAKSI IMUNOLOGIK PADA INFEKSI



Pada sebagian besar infeksi, ada keseimbangan antara kemampuan sistem pertahanan

tubuh untuk melawan infeksi dengan kemampuan mikroorganisme untuk menghindar

dari sistem pertahanan tubuh. Namun demikian, manifestasi peyakit infeksi dapat terjadi

bila respon imun host terhadap infeksi tidak adekuat atau tidak tepat.



A. RESPON IMUN TERHADAP INFEKSI SECARA UMUM

1. Mekanisme pertahanan pada permukaan tubuh

 Mekanisme pertahanan tubuh terhadap infeksi secara umum dapat dikelompokkan

dalam 2 golongan yaitu respon imun spesifik dan non spesifik. Walaupun

demikian, pada hakekatnya tidak ada batas yang jelas antara kedua golongan

sistem pertahanan ini, kerena keduanya saling menunjang. Respon spesifik dapat

berlangsung baik dengan bantuan komponen-komponen sistem imun non-spesifik,

misalnya bantuan makrofag sebagai APC, bernagai sitokin dll.

 Respon non spesifik alamiahatau bawaan mencakup barrierpada permukaan

tubuh, sekresi substansi-substansi tertentu, misalnya lisozim yang terdapat pada

saliva, air mata dan sekret hidung.

 IgA serta flora normal yang merupakan pertahanan eksternal, bersama-sama

dengan aktivitas fagosit dan komplemen. Mekanisme barrier serta pertahanan

tubuh eksternal terbukti sangat efektif. Kulit dan permukaan mukosa atau epitel

merupakan sistem proteksi yang sangat potensial yang membatsi masuknya

mikroorganisme ke dalam tubuh. Pada hakekatnya hanya sebagian

mikroorganisme patogen di sekitar kita yang mempunyai akses ke jaringan,

kecuali bila terjadi gangguan pada fungsi barrier.

 Di lain pihak, beberapa jenis mikroorganisme patogen mengekspresikan atau

menghasilkan substansi tertentu pada permukaannya yang menyebabkan

mikroorganisme itu dapat melekat pada permukaan epitel atau mukosa dan

merusaknya. Melekatnya mikroorganisme pada epitel tidak selalu diikuti oleh

penetrasi, walaupun berbagai upaya dilakukan oleh mikroorganisme untuk

melawan barrier tersebut, misalnya dengan mengeluarkan protease yang merusak

IgA dll.



2. Mekanisme pertahanan sistemik

 Mekanisme pertahanan sistemik secara garis besar digolongkan dalam respon

imun selular dan respo imun humoral. Respon mana yang paling berperan

bergantung pada jenis mikroorganisme penyebab infeksi. Pada umumnya respon

selular berperan dalam pertahanan terhadap mikroorganisme intraselular,

sedangkan respon imun humoral lebih berperan pada infeksi denga

mikroorganisme ekstraselular, khususnya mikroba piogenik

 Bila mikroorganisme dapat masuk dalam jaringan, ia pertama-tama akan dilawan

oleh sistem imun bawaan atau non spesifik yang didominasi oleh aktivitas PMN

dan monosit-makrofag. PMN merupakan sel fagosit dalam sirkulasi dengan

cadangan dalam jumlah besar dalam sumsum tulang. Banyak komponen

mikroorganisme yang dapat dideteksi oleh fagosit tanpa pegenalan lebih dahulu

melalui reseptor spesifik pada permukaan sel T dan sel B. Jenis pengenalan ini

mekrupakan mekanisme bawaan dengan spektrum luas yang timbul sebelum

aktivasi sel T spesifik dan pembentukan antibodi.

 Banyak mikroorganisme patogen ataupun non patogen yang umumnya

ekstraselular yang dapat disingkirkan dalam jaringan tanpa memerlukan reaksi

imun spesifik. Fagosit mononuklear terutama berfungsi menyingkirkan

mikroorganisme intraselular yang umumnya tidak dapat dimusnahkan oleh

neutrofil. Interaksi antara makrofag dengan komponen bakteri menghasilkan

monokin yang meningkatkan reaksi imunologik non spesifik. Sel-sel ini yang

disebut fagosit profesional, yang mempunyai reseptor untuk fragmen Fc dan C3

pada membrannya. Reseptor-reseptor ini memperlancar fagositosis

mikroorganisme yang dilapisi oleh Ig atau C3. Jenis fagosit lain yang termasuk

fagosit profesional tetapi fakultatif adalahsel epitel, endotel fibroblast dan sel-sel

lain yang membunuh mikroorganisme dalam kondisi tertentu, tanpa memerlukan

bantuan Ig atau C3.

 Di lain pihak, mekanisme pertahanan didapat (acquired) yang umumnya

merupakanrespon spesifik, diawali dengan respon imun seluler yang melibatkan

limfosit dan makrofag. Pada awal induksi imunitas, terjadi interaksi antara

makrofag dengan limfosit T. Limfosit T yang tersensitisasi dengan antigen

membentuk limfokin yang menyebabkan monosit erkumpul pada tempat

terjadinya infeksi. Di samping itu, limfosit yang tersensitisasi dengan antigen

mikroba tertentu dapat memproduksi substansi yang meningkatkan kemampuan

makrofag untuk membunuh meikroorganisme yang bersangkutan.

 Respon imun selular, khususnya tehadap mikroorganisme intraselular, dapat

berlangsung melalui beberapa mekaisme, yaitu:

1. Melalui sel Ts yang dapat mengenal antigen tertentu secara spesifik

disertai interaksi dengan MHC kelas I melisiskan sel yang terinfeksi.

2. melalui sel NK yang tanpa harus mengenal antigen bersangkutan

sebelumnya dan tanpa melalui interaksi dengan MHC dapat melisiskan

sel yang terinfeksi.

3. melalui ADCC, yang diperankan oleh sel-sel yang sama dengan NK tetapi

yang memerlukan antibodi sebagai opsonin pada permukaan sel sasaran

sebelum sel NK dapat menghancurkannya. Mekanisme ADCC tidak

memerlukan pengenalan terlebih dahulu dan juga tidak memerlukan

interaksi dengan MHC.

 Namun demikian, unsur utama respon imun selular adalah sel T yang diaktivasi

oleh APC. Segera setelah proses aktivasi, reseptor IL-2 akan diekspresikan pada

permukaan sel T, dan IL-2 serta mediator lain diproduksi. IL-2 dianggap sebagai

limfokin utama yang merangsang sekresi substansi-substansi lain oleh sel T CD4,

yang diperlukan untuk aktivasi komponen sistem imun yang lain misalnya sel T

sitotoksik dan LAK. Di samping IL-2, IFN gama juga merupakan substansi

penting untuk mengaktivasi monosit dan makrofag.

 Pada sistem humoral dalam pertahanan sistemik terhadap infeksi berlangsung

melalui pembentukan dan aktivasi antibodi, komplemen dan mediator lain.

Antibodi dapat menghancurkan mikroorganisme tertentu secara langsung, tetapi

untuk jenis lain, misalnya virus,antibodi berfungsi menghambat interaksi virus

dengan sel sasaran dengan cara menetralisasi atau melapisi virus bersangkutan

sehingga virus tidak dapat melekat atau menembus sel sasaran. Dengan cara

netralisasi yang sama antibodi dapat mencegah toksin menembus sel sasaran.

Peran respon imun humoral yang lain berkaitan erat dengan peningkatan fungsi

fagositosis melalui proses kemotaksis, yang mengakibatkan fagosit bergerak

menuju lokasi infeksi, opsonisasi dan aktivasi komplemen yang mengakibatkan

bakteriolisis, serta produksi lisozim dan betalisin yang menghancurkan bakteri

gram positif.

 Aktivasi komplemen yang paling efektif adalahmelalui jalur klasik dengan

peningkatan IgG1, IgG3 dan IgM, sedangkan aktivasi melalui jaluralternatif

mempunyaai peran penting pada tahap awal infeksi, yaitu tahap pre imun

sebelum dibentuk antibodi spesifik.



B. RESPON IMUN YANG MERUSAK SELF

 Walauppun reaksi imunologik umumnya menguntungkan, ada kalanya reaksi itu

menyebabkan kerusakan jaringan yang sulit dibedakan dengan kerusakan akibat

infeksinya sendiri,khususnya pada infeksi virus. Pada saat pemyembuhan,

misalnya setelah infeksi virus hepatitis B (VHB) atau virus Eipstein Barr (EBV)

pada sebagian penderita dapat timbul autoantibody. Infeksi virus dapat

mengganggu toleransi terhadap self antigen, melalui 2 mekanisme:

1. Virus EBV merupakan activator sel B poliklonal

2. Virus yang terdapat dalamsel terinfeksi dapat bergabung dengan antigen

self untuk membentuk antigen baru. Antibodi terhadap antigen baru ini

dapat bereaksi dengan sel terinfeksi maupun sel sehat, sehingga pada

penderita-penderita yang peka, infeksi yang menetap atau kronik mungkin

menyebabkan penyakit autoimun.

 Melekanya antibody pada permukaan sel yang terinfeksi virus dapat

menimbulkan hal yang tidak diharapkan. Antibodi tehadap virus akan melapisi

antigen virus yang terdapat pada permukaan sel sehingga mencegah sel Ts

mengenal dan menghancurkan sel yang terinfeksi, dengan demikian menghambat

respon imun seluler.

 Respon imun selular yang tidak tepat dapat enyebabkan kerusakan pula. Beberapa

kelainan neuropatologi pada infeksi HIV mungkin disebabkan produksi sitokin

yang berlebihan oleh makrofag dalam otak yang terinfeksi. Gejala yang tampak

pada systemic inflammatory syndrome diduga disebabkan disregulasi PMN yang

menghasilkan superoksida dan mieloperoksidase berleihan. Keduanya

menrupakan zat toksik endotel, mitokondria dan kolagen. Di samping itu,

mikroemboli PMN dapat menyumbat arteriol sehingga meningkatkan kerusakan

jaringan akibat iskemia.



C. UPAYA MIKROORGANISME UNTUK MENGHINDAR DARI RESPON IMUN

 Ada berbagai upaya mikroorganisme untuk menghindari atau mengacaukan

respon imun self. Salah satu caranya adalah memodifikasi struktur antigen

sehingga tidak dikenal oleh sistem imun self. Cara lain adalah dengan

memproduksi protease yang merusak IgA atau meginfeksi sel non fagosit

sehingga ia tidak terpapar pada antibodi. Bila sistem pertahanan tubuh tidak

mampu menyingkirkan mikroorganisme bersangkutan secara tuntas,

mikroorganisme itu akan menetap dan berakibat infeksi kronis atau penderita

menjadi carrier. Di lain pihak, viremia kronik mengakibatkan penambahan jumlah

pusat-pusat germinal di mana sel B berproliferasi sehingga respon antibodi

terhadap antigen-antigen tertentu meningkat.

 Beberapa jenis mikroorganisme dapat mengacaukan respon imun dengan cara

menghambat fungsi sel T (DTH), maupun makrofag atau menghambat fungsi sel

Ts.



D. REAKSI IMUNOLOGIK PADA INFEKSI BAKTERI

 Mekanisme pertahanan tubuh terhadap infeksi bakteri dipengaruhi oleh struktur

dan aptogenitas bakteri. Bergantung pada struktur dinding sel, mikroba

digolongkan dalam golongan bakteri gram positif, gram negatif, mikrobakteria

dan spirokaeta. Lapisan luar bakteri gram negatif yan terdiri atas lipid penting

karena ia biasanya peka terhadap mekanisme lisis oleh komplemen dan sel-sel

sitotoksik tertentu, sedangkan untuk membunuh golongan yang lain umumnya

diperlukan fagositosis.

 Ada dua sifat bakteri yaitu sifat toksik tanpa invasif dan invasif tanpa toksisitas .

Naun sebagian besar bakteri mempunyai sifat gabungan keduanya, yaitu sifat

invasif disertai aktivitas toksin secara lokal dan produksi enzim-enzim yang

merusak jaringan sehingga bakteri dapat menyebar. Contoh bakteri yang tidak

tidak invasif tetapi toksik adalah C.diphteria dan Vibrio cholerae. Untuk melawan

bakteri jenis itu neutralizing antibody sudah cukup, tetapi untuk membunuh

sebagianjenis mikroba yang lain diperlukan mekanisme fagositosis. Bakteri gram

negatif dapat dibunuh langsung oleh sel NK dengan cara melisiskan membran sel

bakteri, sedangkan sel Ts akan merusak membran sel yang terinfeksi bakteri

intraseluler sehingga bakteri keluar dan dihancurkan dengan cara lain.



1. Reaksi nonspesifik

 Telah diketahui tubuh memiliki imunitas bawaan yang merupakan garis

pertahanan terdepan dari sistem imun setelah kulit dan mukosa. Dalam sistem

imunitas bawaan ini PMN dan makrofag memegang peran yang cukup penting.

Fungsi PMN dalam sistem imun telah dipelajari secara mendalam, dan sekarang

telah diketahui bahwa dalam melakukan fungsinya terjadi proses molekular di

dalam sel maupun di luar sel PMN.

 Sel-sel PMN sebagai fagosit yang predominan dalam sirkulasi adalah sel yang

pertamatiba di tempat infeksi karena tertarik oleh sinyal faktor kemotaktik yang

dikeluarkan oleh bakteri, neutrofil atau makrofag yang lebih dahulu berada di

tempat infeksi (jadi merupakan mekanisme umpan balik) atau dilepaskan oleh

komplemen. Sel PMN sangat peka dengan faktor kemotaktik. Srlain kemotaksis,

sel PMN melakukan adhesi pada endotel atau jaringan lain maupun pada dinding

mikroba. Kemampuan adhesi PMN bertambah karena sinyal tersebut juga

merangsang ekspresi reseptor pada permukaan sel. Selanjutnya PMN melakukan

diapedesis untuk tiba di tempat infeksi lalu menangkap dan menelan mikroba

kemudian membunuhnya.

 Prose fagositosis oleh PMN secara berurutan berlangsung dalam 5 fase yaitu fase

pergerakan, perlekatan, penelanan, degranulasi da pembunuhan. Proses penelanan

bakteri terjadi karena fagosit membentuk kantung yang mengelilingi bakteri dan

mengurungnya, sehingga bakteri tertangkap dalam kantung (vakuola) yang

disebut fagosom. Dinding fagosom dengan demikian terdiri atasdinding bagian

luar fagosit. Selanjutnya granula intraseluler yang berisi berbagai jenis enzim dan

protein lain bergabung (fusi) dengan fagosom, lalu terjadi degranulasi dan

respiratory busrt. Enzim dan protein yang terdapat dalam granula mampu

membunuh kuman, baik dengan proses oksidatif maupun non oksidatif.

 Proses oksidatif ada yang bergantung dengan mieloperoksidase dan ada yang

tidak. Pada proses oksidatif yang tegantung dengan mieloperoksidase reaksi

didasarkan atas pengikatan H2O2 dengan Fe yang terdapat pada

mieloperoksidase, membentuk kompleks enzim-substrat dengan daya oksidaatif

tinggi. Proses oksidatif menghasilkan berbagai zat toksik, misalnya asam

hipoklorat dll yang mampu membunuh kuman. Pada proses oksidatif yang

berlangsung tanpa mieloperoksidase, oksidasi masih dapat berlangsung karena

adanya H2O2 suoeroksida dan radikal hidroksil, namun daya oksidatifnya tidak

tinggi.

 Proses non oksidatif berlangsung dengan bantuan berbagai protein sitolitik

misalnya flavoprotein, sitokrom-b, laktoferin, lisozim, katepsin G, difensin dll.

Diketahui bahwa pada proses pembunuhan mikroorganisme, pH dalam fagosom

dapat meningkat menjadi alkalis untuk kemudian menurun lagi menjadi asam.

Mekanisme pembunuhan nonokasidatif dapat terjadi karena protein bermuatan

positif yang ada dalam PMN dan makrofag dalam suasana pH alkalis bersifat

toksik dan dapat merusak lapisan lemak dinding kuman gram negatif. Namun ada

juga jenis kuman lain yang justru dapat terbunuh pada saat pH dalam fagosom

berubah menjadi asam, atau pada pH optimum untuk aktivitas lisozim. Dengan

berbagi proses diatas seolah-olah PMN memproduksi antimikroba yang berperan

sebagai antibiotik alami. Berbagai faktor di luar PMN membantu PMN

melaksanakan tugasnya, salah satu mediator diantaranya adalah IL-4 yang

diketahui berfungsi sebagai aktivator neutrofil.



2. Reaksi spesifik

 Sel-seldalam sistem imun yang bereaksi spesifik dengan mikroba adalah limfosit

B yang memproduksi antibodi, limfosit T yang mengatur sintesa antibodi maupun

sel T yang mempunyai fungsi efektor atau sitotoksisitas langsung. Untuk

berfungsi sel-sel in dibantu oleh sel-sel lain yang memproses dan menyajikan

mikroba serta melepaskan berbagai mediator, sehingga terjadi respon inflamasi

yang dikehendaki.

 Telah diketahui bahwa untuk dapat menimbulkan respon antibodi, sel B dan sel T

harus berinteraksi satu dengan yang lain. Hal ini diawali dengan tertangkapnya

mikroba oleh makrofag atau monosit yang berfungsi sebagai APC yang enyajikan

antigen mikroba kepada sel Th. Makrofag menangkap mikroba yang telah

diopsonisasi dengan IgG, melakukan endositosis, memproses antigen lalu

menampilakannya kembali (eksositosis) bersama-samadengan ekspresi MHC

kelas II kepada sel Th. Atas pengenalan itu sel Th merangsang sel B utuk

memproduksi antibodi spesifik trhadap mikroba bersangkutan. Presentasi mikroba

dapat juga dilakukan oleh sel B yang berfungsi sebagai APC. Mikroba ditangkap

oleh sel B melalui sIG yang bertindak sebagai reseptorm selanjutnya terjadi

proses yang sama seperti diatas. Berkat adanya sIg mikroba dapat ditangkapsecara

efisien.

 Walaupun terjadi respon imun spesifik pada umumnya memerlukanbantuan APC,

tetapi akhir-akhir ini diketahui ada antigen bakteri yang disebut superantigen,

yang tidak memerlukan pemrosesan terlebih dahulu menjadi peptida, tetapi dapat

langsung berinteraksi dengan rantai beta TcR dan melakukan ikat silang dengan

MHC kelas II pada APC. Hal ini mengakibatkan semua sel T dengan rantai V

beta yang sesuai, teraktivasi. Superantigen demikian dijumpai pada stapilokokus,

mikoplasma dan mungkin juga mikobakteri, walaupun makna biologik adaptasi

bakteri ini belum diketahui secara pasti. Diduga ada dampak toksik dari sitokin

yang diproduksi secara berlebihan akibat stimulasi sejumlah besar subset sel T

sekaligus.



3. Interaksi antara mikroba dengan sistem imun

 Beberapa jenis bakteri, khususnya yang hidup intraseluler mampu menghindarkan

diri dari fagositosis dan respon imun dengan berbagai cara sebagai contoh :

1. beberapa jenis bakteri dapat memproduksi toksin yang menghambat

kemotaksis

2. membentuk kapsul sehingga fagosit tidak dapat melekat

3. memproduksi molekul-molekul yang menghambat proses fusi lisosom

dengan fagosom atau substansi yang menghambat makrofag bereaksi

dengan IFN atau bahkan membunuh fagosit, seperti dilakukan oleh M.

Tuberkulosa

4. mengganggu fungsi makrofag sebagai APC

 Di samping itu infeksi bakteri dapat menyebabkan penurunan produksi sitokin

pro-inflamatorik seperti TNF alfa, IL-beta, IL-6 yang diperlukan untuk melawan

bakteri, sehingga pada keadaan demikian dapat terjadi imunodefisiensi. Di lain

pihak penglepasan sitokin secara berlebihan akibat rangsangan endotoksinbakteri

gram negatif, dapat mengakibatkan DIC dengan konsekuensi gangguan

pembekuan darah, perubahan permeabilitas vaskular, kolaps sirkulasi dan

nekrosis hemoragik. Mekanisme terjadinya kelainan ini diduga karena sitokin

seperti TNF dan IL-1 menyebabkan ekspresi molekul ahesi pada endothel dan

penglepasan tromboplastin jaringan, sehingga menngkatkan adhesi sel-sel dalam

sirkulasi dan aktivasi faktor-faktor pembekuan.

 Sebaliknya sistem imun mempuyai banyak cara untuk melawan upaya bakteri

tersebut diatas, agar fagositosis dapat terus berlangsung. Berbagai jenis antibodi

spesifik yang dimiliki sangat membantu dalam hal ini. Pertama-tama antiodi

berguna untuk menetralisir toksin. Antibodi dapat mengikat toksin sedemikian

rupa sehingga toksin tidak dapat bereaksi dengan substrat. Dengan terikatnya

toksin dengan antibodi, terbentuklah kompleks yang dapat dihancurkan oleh

antibodi, khususnya apabila kompleks itu berukuran besar akibat bereaksi dengan

anti IgG atau anti C3b. Perlekatan bakteri pada permukaan mukosa dicegah

dengan melapisi permukaan bakteri dengan IgA sekretorik (sIgA). Bila bakteri

dapat mengatasi sawar IgA dan tetap dapat menembus mukos, maka sistem imun

berikutnya yang bekerja adalah IgE, terutama yang melekat pada mastosit. Proses

selanjutnya adalah degranulasi mastosit dan penglepasan berbagai ediator

sehingga terjadi reaksi inflamasi lokal. Sel-sel PMN yang tiba di tempat infeksi

selanjutnya melakukan fagositosis. Tetapi apabila bakteri yang bersangkutan

berukura besar dan sulit difagositosis, bakteri dihancurkan melalui mekanisme

ADCC.

 Beberapa jenis bakteri, diantaranya tuberkulosa, lepra dan beberapa jenis yang

lain dapat hidup dan berkembag biak dalam sitoplasma makrofag setelah

difagositosis. Bakteri berupaya mencegah proses pembunuhan intraseluler dengan

menghambat penggabungan (fusi) lisosom dengan vakuola yang berisi mikroba,

jenis bakteri lain menghambat terjadinya respiratory burst, atau mengelak dari

perangkap fagosom sehingga ia tetap bebas dalam sitoplasma dan terhindar dari

proses pembunuhan selanjutnya.

 Dlam menghadapi mikroorganisme intraseluler, reaksi yang terjadi adalah reaksi

imunologik seluler, dalam reaksi ini sel T memegang peran penting. Makrofag

yang teraktivasi oleh proses inflamasi menunjukkan peningkatan fungsi fagositik,

namun kemampuanmenembus kuma intrasel baru timbul kalau makrofag

dirangsang lebih lanjut oleh limfokin yang mengaktvasi makrofag (macrophage

activating factor). Salah satu limfokin adalah IFN gama yang dihasilkan ole sel T

yang mampu memacu proses pebunuhan mikroorganisme selanjutnya. Kalau

mikroorganisme tersebut masih belum dapat dibunuh secara efektif), terjadi repon

selular kronik berupa pembunuhan makrofag sekitar mikroorganisme, didudul

oleh proses granulasi dan fibrosis yang berakhir dengan pembentukan granuloma.



E.REAKSI IMUNOLOGIK PADA INFEKSI VIRUS.

 Virus mempunyai sifat-sifat khusus diantaranya-

1. dapat menginfeksi jaringan tanpa menimbulkan respon inflamsi

2. dapat berkembang biak dalam sel host tanpa merusaknya

3. ada kalanya mengganggu fungsi khusus sel yang terinfeksi tanpa

merusaknya secara nyata

4. kadang-kadang virus merusak sel atau mengganggu perkembangan sel

kemudian menghilang dari tubuh

 Pada infeksi virus makrofag juga dapat membunuh virus seprti halnya membunuh

bakteri, tetapi pada infeksi virus tertentu makrofag tidak dapat membunuhnya

bahkan sebaliknya virus memperoleh kesempatan untuk replikasi didalamnya.

Telah diketahui bahwa virus hanya dapat berkembang iak secara intraseluler

karena ia memrlukan DNA host untuk replikasi. Akibatnya ialah bahwa virus

selanjutnya dapat merusak sel-sel organ tubuh yang lain terutama apabila virus itu

bersifat sitopatik, apabila virus itu bersifat nonsitopatik ia menyebabkan infeksi

kronik yang menyebar ke sel-sel lain.

 Untuk membatasi penyebaran virus dan mencegah reinfeksi, sistem imun harus

mampu menghambat masuknya virion ke dalam sel dan memusnahkan sel yang

terinfeksi. Respon imun terhadap virion adalah respon imun humoral dengan cara

neutralisasi dan respon imun selular yang merupakan respon yang paling penting

melibatkan Ts, sel NK, ADCC dan interaksi dengan MHC kelas I.

 Peran IFN sebagai anti virus cukup besar, khususnya IFN alfa dan IFN beta.

Dampak anti virus dari IFN terjadi melalui :

1. Peningkatan ekspresi MHC kelas I

2. aktivasi sel NK dan makrofag

3. menghambat replikasi virus

4. Ada juga yang menyebutkan bahwa IFN menghambat penetrasi virus ke

dalam sel maupun budding virus dari sel yang terinfeksi.

 Peran antibodi dalam mentralisir virus terutama efektif untuk virus yang bebas

atau virus dalam sirkulasi. Proses netralisasi virus dapat dilakukan dengan

berbagai cara, diantaranya menghambat perlekatan virus pada reseptor yang

terdapat pada permukaan sel, dengan demikian replikasi virus dapat dicegah.

Antibodi dapat juga mengahancurkan virus dengan aktivasi komplemen melalui

jalur klasik atau menyebabkan agregasi virus sehingga mudah difagositosis dan

dihancurkan melalui proses yang sama seperti diuraikan di atas. Antibodi dapat

mencegah penyebaran virus yang dikeluarkan dari sel yang telah hancur. Tetapi

seringkali antibodi tidak cukup mampu untuk mengendalikan virus yang telah

menrubah struktur antigennya dan yang melepaskan diri (budding off) melalui

membran sel sebagai partikel yang infeksius, sehingga virus dapat menyebar ke

dalam sel yang berdekatan secara langsung. Jenis virus yang mempunyai sifat

yang seperti ini, di antaranya adalah virus oncorna, virus dengue, herpes, rubella

dll. Walupun tidak cukup mampu menetralkan virus secara langsung, antibodi

dapat berungsi dalam reaksi ADCC.

 Pada infeksi sel secara langsung di tempat masuknya virus misalnya di paru, virus

tidak sempat beredar dalam sirkulasi dan tidak sempat menimbulkan respon

primer, dan antiodi yang dibentuk seringkali terlambat untuk mengatasi infeksi.

Pada keadaan ini respon imunologik selular mempunyai peran lebih menonjol,

karena sel T sitotoksik pada penderita yang tersensitisasi bersifat sitotoksik

langsung terhadap sel yang terinfeksi virus. Sel T sitotoksik mampu mendeteksi

virus melalui reseptor terhadap antigen virus sekalipun struktir virus telah

berubah. Sel T sitotoksik kurang spesifik dibandingkan antibosi dan dapat

melakukann reaksi silang dengan spektrum yang lebih luas. Namun ia tidak dapat

menghancurkan sel sasaran yang menampilkan MHC kelas I yang berbeda.

 Beberapa jenis virus dapat menginfeksi sel-sel sistem imun sehingga mengganggu

fungsinya dan mengakibatkan imunodepresi, misalnya virus influensa, polio,

HIV.

 Sebagian infeksi virus membatasi diri sendiri, pada sebagian lagi menimbulkan

gejala klinik atau subklinik, penyembuhandari infeksi virus umumnya diikuti

imunitas jangka panjang.





F. REAKSI IMUNOLOGIK PADA INFEKSI JAMUR

 Tidak banyak yang diketahui mengenai respon imunologik pada infeksi jamur,

tetapi diduga mekanisme reaksi itu tidak berbeda dengan reaksi pada infeksi

bakterial.

 Infeksi kulit pada umumnya dapat membatsi diri dan biasanya sebuh dengan

menimbulkan resistensi terhadap infeksi berikutnya. Resistensi ini diduga

berdasarkan reaksi imunitas seluler, karena penderita umumnya menunjukkan

reaksi hipersensitivitas tipe IV tehadap jamur bersangkutan. Gangguan dalam

reaksi hipersensitivitas tipe IV menyebabkan terjadinya infeksi kronik atau

kepekaan terhadap kandidiasis, hal ini sering dijumpai akibat pemberian obat

imunosupresif.

 Selain itu diduga sel T mempunyai peran besar dalam menimbulkan resistensi,

karena diketahui sel T memproduksi limfokin yang merangsang makrofag untuk

menghancurkan jamur bersangkutan. Timbulnya kandidiasis pada penderita

imunodefisiensi merupakan bukti berperannya sel T dalam menimbulkan

resistensi terhadap infeksi jamur. Di samping limfosit T, diduga bahwa sel-sel

PMN (neutrofil) juga berperan dalam menimbulkan imunitas terhadap infeksi

jamur. Seperti halnya pada infeksi bakterial, juga pada infeksi jamur mekanisme

untuk menyingkirkan jamur berbeda-beda tergantung dari jenis jamur yang

menginfeksi.





G. REAKSI IMUNOLOGIK PADA INFEKSI PARASIT DAN CACING

 Reaksi imunologik yang timbul pada infeksi parasit yang terdapat dalam sirkulasi,

misalnya parasit malaria dan tripanosoma umumnya respon humoral, tetapi

apabila parasit tumbuh dalam jaringan, misalnya pada leishmaniasis kulit maka

respon imun yang timbul umumnya adalah respon imun seluler.

 Antibodi dengan spesifitas yang relevan dan dengan konsentrasi dan afinitas

yang adekuat, bersifat protektif. Mekanisme perlindungannya adalah melalui

opsonisasi, fagositosis dan aktivasi komplemen.

 Salah satu yang mencolok dari infeksi cacing adalah produksi IgE dengan kadar

tinggi. Diduga bahwa IgE berfungsi merangsang mastosit untuk melepaskan

granula dan menyulut reaksi inflamasi, eksudasi protein yang mengandung

imunoglobulin dan melepaskan eosinofil chemotaktic factor (ECF), sehingga

eosinofil mendekat dan melakat pada permukaan parasit. Parasit yang dilapisi IgG

atau IgE dapat dihancurkan oleh eosinofil karena granula eosinofil diketahui dapat

melepaskan peroksidase dan enzim proteolitik lain yang merusak parasit.

 Umumnya sel Ts tidak berperan banyak dalam dalam reaksi terhadap infeksi

parasit, tetapi sel T yang memproduksi limfokin mempunyai saham yangbesar

dalam aktivasi makrofag untuk membunuh organisme intrasel. Tetapi parasit

tertentu dapat menghindar dari proses pembunuhan oleh makrofag dengan

berbagai cara, sehingga ia dapat hidup seperti halnya bakteri fakultatif.

Toksoplasma menghambat fusi lisosom fagosom dengan cara meletakkan

mitokondria sel sekitar fagosom dan leishmania melapisi dirinya dengan bahan

bermuatan elektron sehingga terhindar dari respiratory burst. Walaupun deikian

parasit tetap dapat dibunuh apabila makrofag cukup teraktivasi.

 Untuk menyingkirkan cacing dalam saluran cerna diperlukan proses yang lebih

rumit yang memerlukan gabungan respon humoral dan seluler. Cacing tertentu

misalnya Schistosoma dan Ascaris, berusaha untuk menghindar dari reaksi

imunologik dengan mengubah antigen permukaannya sedemikian rupa sehingga

mirip antigen self, misalnya dengan glikoprotein, molekul MHC dan IgG self.

Cara lain adalah mengubah struktur parasit sehingga setiap kali menunjukkan

determinan antigen yang baru.

 Parasit tetap dapat hidup walaupun dalam darah terdapat antibodi spesifik,

kareana antibodi itu tidak dapat berinteraksi dengan parasit yang setiap kali

menunjukkan variasi antigen yang baru. Hal yang sama dilakukan ole

Plasmodium. Karena itu imunitas seseorang terhadap malaria baru dapat dicapai

bila ia telah memiliki antibodi terhadap semua varian antigen yang mungkin ada.

 Beberapa jenis antigen dapat merangsang sel B untuk memproduksi IgE

poliklonal. Produksi IgE poliklonal ini tidak mengntungkan self, karena IgE akan

melekat pada sebagian besar permukaan mastosit sehingga tidak ada tempat lagi

bagi IgE spesifik yang diperlukan untuk respon imun spesifik.

 Interaksi antigen-antibodi pada infeksi parasit seringkali menyebabkan kerusakan

jaringan. Selain itu reaksi silang antara parasit dengan self dapat menyebabkan

penyakit autoimun. Sebagian besar parasit dapat menyebabkan imunosupresi

sehingga host peka terhadap infeksi bakteral atau virus.

 Dari uraian diatas jelas bahwa respon imun nonspesifik dan respon imun spesifik

saling meningkatkan efektivitas untuk mengatasi infeksi.





REAKSI PENOLAKAN JARINGAN TRANSPLANTASI



 Transplantasi organ atau jaringan merupakan tindakan klinik yang sangat penting

yang bertujuan mengganti fungsi organ atau jaringan yang rusak dengan

memberikan organ yang sehat. Akan tetapi pada awal perkembangannya sering

timbul kekecewaan karena organ atau jaringan transplantasi tidak dapat

dipertahankan.

 Sejak lama diketahui bahwa reaksi penolakan jaringan merupakan reaksi

imunologik. Bahwa sel-sel limfoid terlibat dalam proses ini dibuktikan dengan

adanya akumulasi sel-sel mononuklear dalam jaringan yang ditolak. Invasi PMN

dan limfosit termasuk sel plasma tampak segera setelah transplantasi, sedangkan

trombosis dan destruksi jaringan dapat dilihat dalam waktu 3-4 hari. Di lain pihak,

jaringan transplantasi mampu mengaktivasi semua unsur yang terlibat dalam

pengaturan respon imun.

 Dalam mengatasi penolakan jaringan transplantasi, berbagai upaya dilakukan

untuk mencegah terjadinya penolakan, diantaranya dengan mengembangkan

metode imunomodulasi dan memberikan berbagai imunomodulator atau berupaya

untuk membangkitkan toleransi pada jaringan transplantasi.



A. KENDALA DALAM PELAKSANAAN TRANSPLANTASI

 Berbagai kendala dalam melaksanakan transplantasi terutama disebabkan

ketidakcocokan donor dengan resipien secara genetik. Transplantasi jaringan dari

satu bagian tubuh ke bagian lain pada orang yang sama (autograft) tidak dianggap

asing, karena itu tidak menimbulkan reaksi penolakan. Sama halnya jaringan dari

donor yang secara genetik identik dengan resipien (isograft) tidak

mengekspresikan antigen asing pada permukaannya sehingga tidak

membangkitkan respon imun dari resipien. Di lain pihak, sel-sel pada jaringan

yang berasal dari spsies sama (allograft) dapat mengekspresikan alloantigen yang

dianggap asing oleh resipien sehingga dapat menimbulkan reaksi penolakan.

Ketidakcocokan yang paling besar adalah antara jaringan yang berasal dari

spesies yang berbeda (xenograft) dan pada keadaan ini rejeksi biasanya timbul

segera, baik melalui interaksi dengan IgM yang secara alamiah ada dalam darah

resipien maupun melalui respon imun seluler yang berlangsung cepat.

 Hal yang perlu dipertimbangkan pada reaksi penolakan jaringan adalah

kemungkinan bahwa jaringan transplan mempunyai antigen yang tidak dimiliki

oleh resipien sehingga sistem imun respien bereaksi dengan jaringan tersebut dan

mengakibatkan terjadinya reaksi host versus graft (HvGD). Lain halnya pada

transplantasi sumsum tulang alogenik di mana jaringan sumsum tulang yang

ditransplantasikan mnengandung banyak sel T yang imunokompeten. Apabila

resipien tidak mampu melawannya, sel-sel imunokompeten yang berasal dari

donor akan merusak jaringan atau sel resipien sehingga terjadi reaksi graft versus

host (GvHD). Ketidakmampuan penolakan jaringan oleh resipien ini dapat

disebabkan hubungan genetik antara donor dengan resipien atau penurunan

imunokompetensi resipien akibat imunosupresi.



B.ASPEK GENETIK TRANSPLANTASI

 Antigen yang terdapat pada bermacam-macam jaringan menentukan cocok

tidaknya jaringan tersebut satu dengan yang lain. Spesifitas antigen yang terlibat

dalam reaksi penolakan jaringan dikendalikan secara genetik. Individ-individu

yang secara genetik identik, misalnya kembar satu telur, dapat saling menukar

organ maisng-masing tanpa menimbulkan reaksi penolakan.

 Dari berbagai jenis antigen, yang paling penting pada transplantasi adalah antigen

MHC kelas I maupun MHC kelas II, yang apabila tidak sesuai satu dengan yang

lain akan menimbulkan penolakan jaringan transplantasi dengan tingkat kekuatan

dan kecepatan yang berbeda-beda.

 Dari berbagai penelitian telah dibuktikan bahwa suatu lokus pada kromosom yang

disebut lokus H-2 merupakan bagian dari gen yang mengendalikan antigen

transplantasi MHC.

 Distribusi MHC tidak merata pada semua sel. Molekul MHC kelas I biasanya

diekspresikan pada sebagian besar sel berinti, sedangkan MHC kelas II hanya

dijumpai pada APC, yaitu sel-sel dendritik, makrofag teraktivasi,sel B, dan pada

beberapa spesies juga dijumpai pada sel T teraktivasi dan endotel vaskular.

 Ekspresi MHC dikendalikan oleh sitokin, di antaranya yang paling kuat adalah

IFN gama dan TNF. Sitokin ini dapat merangsang ekspresi MHC pada sel-sel

yang biasanya hanya mengekspresikan MHC secara lemah.

 Penemuan terakhir menyatakan adanya antigen transplantasi lain di luar MHC

kelas I dan II, dan tidak tergolong antigen H-2, yang disebut minor

histocompatibility antigens. Walaupun secara umum reaksi antigen minor itu

lemah, istilah ‘minor’ dalam hal ini tidak berarti bahwa antigen ini selalu bereaksi

lemah. Kombinasi beberapa antigen minor dapat menimbulkan reaksi penolakan

jaringan transplantasi yang paling penting pada manusia, walaupun dilakukan

dengan kesesuaian MHC.

C.MEKANISME REAKSI PENOLAKAN

 Jaringan transplantasi yang tidak dilalui aliran limfe atau darah, umumnya tidak

akan ditolak. Hal ini dibuktikan oleh Medawan pada tahun 1948 yang

menyatakan bahwa transplantasi kulit pada ruang anterior mata kelinci yang tidak

dilalui aliran limfe, dapat dipertahankan. Jaringan transplantasi ini dapat diterima

karena kornea tidak mempunyai vaskularisasi maupun pembuluh limfe, sehimgga

di daerah ini tidak terdapat APC. Otak juga dikatakan merupakan contoh jaringan

yang menguntungkan untuk pelaksanaan transplantasi. Transplantasi sel-sel

neuron atau jaringan medula adrenal di otak pada penyakit parkinson diharapkan

berhasil mengatasi gejala penyakit ini.

 Walaupun mekanisme penolakan jaringan transplantasi belum diketahui secara

pasti, banyak bukti-bukti yang menyatakan peran limfosit T, bail limfosit CD4

maupun CD8, limfosit B dan berbagai produk yang dihasilkan di antaranya IL-1,

IL-2, IFN dan TNF yang berinteraksi satu dengan lain untuk menghasilkan reaksi

penolakan.



1. Peran limfosit T

 Bahwa limfost T memegang peran yang sangat penting tebukti dari berbagai

percoban. Timektomi pada masa neonatal dapat memperpanjang umur jaringan

transplantasi, hal yang sama terjadi pada anak-anak dengan defisiensi timus.

Pemeriksaan terhadap jaringan transplantasi kulit yang ditolak memperlihatkan

pola infiltrasi sel yang serupa dengan infiltrasi yang terjadi pada reaksi

hipersensitivitas tipe lambat (DTH), dimana sel efektor yang berperan adalah sel

T CD4. Sel CD4 diketahui dapat memudahkanterjadinya kerusakan jaringan

bukan saja melalui produksi sitokin IFN gama, IFN alfa dan IFN beta, tetapi juga

melalui respon imun seluler dengan perantaraan MHC kelas II. Ada beberapa

bukti yang menyatakan keterlibatan sel T CD4 dan MHC II dalam memacu

kerusakan jaringan, yaitu:

a. Rekonstitusi limfosit CD4 kepada tikus atau mencit pasca timektomi atau

pasca iradiasi akan mengembalikan kemampuan reaksi penolakan apabila

padanya dilakukan transplantasi jaringan alogenik.

b. MHC kelas II, ada kalanya menunjukkan mutasi. Mutasi ini

mengakibatkan perubahan konformasi, sehingga dianggap alloantigen oleh

sel T. Apabila jaringan dengan mutasi MHC kelas II ini ditransplantasikan

ia akan ditolak oleh sel T bersangkutan.

c. Bila antiboditerhadap CD8 digunakan in vivo untuk merusak limfosit CD8

pada resipien, maka jaringan transplantsi yang ditolak adalah jaringan

yang menunjukkan perbedaan dalam MHC kelas II dan bukan jaringan

dengan perbedaan MHC kelas I.

 Walaupun limfosit CD4 merupakan ujung tombak reaksi penolakan jaringan,

limfosit CD8 memegang peran penting pada reaksi penolakan jaringan dengan

MHC kelas I yang incompatible. Beberapa percobaan membuktikan hal itu:

a. Umur jaringan transplantasi dapat diperpanjang pada binatang percobaab

dengan defisiensi limfosit CD8

b. Klon sel CD8 dapat merusak jaringan atau tumor yang memiliki aloantigen

spesifik.

c. Limfosit CD8 yang diisolasi dari jaringan yang mengalami penolakan dapat

mengancurkan sel dengan haplotip yang sama dengan jaringan yang ditolak.

 Walaupun telah terbukti bahwa CD8 juga memegang peran penting pada

penolakan jaringan seperti tersebut diatas, limfosit CD8 yang belum tersensitisasi

(naif) tidak memiliki kemampuan itu. Untuk melaksanakan fungsinya, sel CD8

perlu dibantu oleh sel CD4, tetapi sekali tersensitisasi, CD8 dapat melaksanakan

perannya dengan baik.

 Bagaimana peran limfosit T CD$ dan CD* masing-masing dalam proses

penolakan jaringan digambarkan oleh Waldman dengan percobaan yang

membuktikan bahwa pemberian anti CD8 pada mencit selama 30 hari tidak

mampu mempertahankanjaringan transplantasi. Jaringan transplantasi dapat

dipertahankan lebih lama apabila yang diberikan adalah anti CD4, tetapi

pemberian kedua jenis antibodi bersama-sama ternyata lebih efektif.

 Aplikasi antibodi monoklonal terhadap antigen permukaan sel limfosit telah

memperjelas peran limfosit pada reaksi penolakan jaringan. Dengan

menggunakan antibodi monoklonal dapat dibuktikan bahwa sebanyak 50-90% sel

limfosit yang ditemukandalam infiltrat terdiri atas sel-sel dengan penanda

permukaan CD3 dan CD6, yang membuktikan bahwa sel-sel tersebut adalah sel

T.

 Di antara populasi limfosit tersebut perbandingan limfosit CD4 dan CD8

bervariasi. Walaupun pada fase akut penolakan jaringan transplantasi terdapat

peningkatan jumlah limfosit CD4 dalam darah, banyak peneliti membuktikan

bahwa dalam reaksi penolakan transplatasi ginjal terjadi peningkatan jumlah

limfosit CD8. Pada reaksi penolakan transplantasi ginjal yang ireversibel, terdapat

peningkatan limfosit CD8 dalam darah maupun di daerah perivaskular jaringan

transplantasi dengan perandingan limfosit CD4/CD8. rasio CD4/CD8 yang lebih

tinggi biasanya dijumpai pada reaksi penolakan yang reversibel dengan terapi

yang tepat.



2. Peran Sitokin

 Walaupun berbagai percobaaan telah membuktikan peran penting limfosit T CD4

pada reaksi penolakan, reaksi itu melibatkan beberapa proses lain, diantaranya

APC dan produk-produk yang dihasilkannya. APC yang turut mengaktivasi reaksi

penolakan jaringan dapat berasal dari donor maupun resipien. Yang berasal dari

donor terdapat dalam jaringan transplantasi dengan penumpang berupa sel

dendritik interstitial, yang secara langsung dapat mengaktivasi limfosit CD4

resipien melalui IL-1 yang dilepaskannya. IL-1 tidak hanya penting untuk

mengaktivasi limfosit CD4, tetapi juga merangsang limfosit CD8 dan limfosit B.

 APC yang berasal dari resipien terdapat dalam pembuluh limfe, menangkap

antigen yang dilepaskan oleh jaringan transplantasikemudian

mempresentasikannya kepada limfosit T sehingga terjadi aktivasi secara tidak

langsung.

 Aktivasi langsung limfosit T resipien oleh sel dendritik yang berasal dari donor

lebih efektif dibandingkan aktivasi tidak langsung melalui APC resipien, karena

limfosit resipien dapat tersensitisasi dengan MHC donor alogenik. Namun

demikian, limfosit T dapat memproduksi sitokin yang diperlukan untuk proliferasi

dan diferensiasi sel lain yang terlibat dalam reaksi penolakan.

 Limfokin yang paling penting dalam proses rejeksi selular adalah IL-2 yang

diperlukan untuk aktivasi Ts dan IFN. Produksi lokal sitokin, seperti IFN gama,

TNF alfa dan TNF beta sebagai respon inflamasiterhadap jaringan transplantasi

dapat mempengaruhi ekspresi antigen MHC kelas I maupun kelas II pada

permukaan jaringan. Tingkat ekspresi MHC pada permukaan jaringan

transplantasi akan meningkat sehingga memudahkan sel efektor untuk

merusaknya. Sitokin juga memegang peran penting pada proses rekrutmen sel lain

ke daerah inflamasi, aktivasi makrofag dan pengrusakan jaringan secara langsung

melalui reaksi hipersensitivitas tipe lambat.

 Tidak semua bagian jaringan transplantasi perlu dirusak untuk penolakan. Sel

sasaran yang paling penting adalah sel-sel endothel pembuluh darah kapiler dan

sel-sel parenkim yang khas seperti sel-sel tubuli ginjal, sel Langerhans dan sel-sel

otot jantung. TNF beta dan IFN gama dapat meningkatkan ekspresi molekul

adhesi pada permukaan sel endothel. Hal ini diperlukan agar leukosit dapat

melekat pada dinding pembuluah darah sebelum ia bermigrasi ke dalam jaringan.



3. Peran Antibodi

 Dahulu dianggap bahwa antibodi tidak memegang peran dalam proses penolakan

jaringan transplantasi, tetapi hasil berbagai penelitian terakhir membuktikan

sebaliknya. Pada reaksi penolakan jaringan secara hiperakut yang dapat terjadi

dalam waktu beberapa menit setelah transplantasi (Hyperacute rejection) dapat

dibuktikan adanya antibodi spesifik terhadap MHC. Besar kemungkinan bahwa

resipien telah tersensitisasi sebelumnya terhadap MHC donor melalui berbagai

cara misalnya transfusi, kehamilan berulang kali atau penolakan jaringan

transplantasi sebelumnya. Sehubungan dengan itu, pada setiap resipien saat ini

dilakukan uji saring untuk mendeteksi ada tidaknya antibodi terhadap MHC

donor. Antibodi yang telah dibentuk sebelumnya menyebabkan aktivasi

komplemen, merusak dinding vaskular sehingga menyebabkan sel dan cairan

keluar dari pembuluh darah. Reaksi ini ditandai dengan adanya hemoragi,

agregasi trombosit dalam pembuluh darah, terbentuknya mikrotrombi dan tanda-

tanda aktivasi komplemen dengan dilepaskannya C3a dan C5a yang dapat

merusak sel yang ditransplantasikan.

 Reaksi penolakan dini akut (acute early rejection) yang terjadi dalam waktu 10

hari setelah transplantasi ditandai dengan infiltrasi sel dan pecahnya kapiler

sebagai akibat reaksi hipersensitivitas yang melibatkan limfosit T. Reaksi

penolakan lambat akut (acute late rejection) terjadi setelah 11 hari pada resipien

yang biasanya telah mendapat obat imunosupresi. Pada jaringan transplant

dijumpai deposit imunoglobulin yang mungkin menyebabkan kerusakan sel

melalui reaksi ADCC. Kedua jenis reaksi akut ini terutama disebabkan aktivasi

primer limfosit T disusul oleh aktivasi makanisme efektor yang lain. Reaksi

penolakan kronik (late rejection) umumnya memakan waktu beberapa bulan

hingga beberapa tahun. Reaksi ini dapat terjadi akibat beberapa hal, misalnya

reaksi seluler yang lemahatau akibat reaksi kompleks imun. Yang terakhir ini

dibuktikan dengan adanya deposit kompleks antigen-antibodi pada permukaan

jaringan transplantasi yang ditolak.

4. Proses penolakan

Proses penolakan jaringan dapat dibagi dalam 3 fase, yaitu :

a. Fase aferen. Selama fase aferen partikel antigen yang dilepaskan oleh

jaringan transplantasi masuk kedalam pembuluh limfe dan mesensitisasi

limfosit T. Partikel-partikel antigen ini ditangkap oleh fagosit lalu diproses

dan dipresentasikan melalui MHC kelas II kepada limfosit CD4. Cara

sensitisasi yang lain adalah melalui sel donor yang mengekspresikan MHC

kelas II, khususnya sel dendritik yang merupakan sel APC yang sangat

peka. Sel-sel ini dapat masuk kedalam kelenjar limfe dan merangsang

respon aloreakti.

b. Fase sentral. Fase ini melibatkan aktivasi sel-sel efektor. Pada fase ini

terjadi aktivitas migrasi limfosit yang meningkat melalui endotel,

proliferasi sel T dalam daerah parakorteks dan pembentukan folikel

limfoid primer. Sel T sitotoksik yang spesifik terhadap antigen jaringan

transplantasi dapat ditemukan dalam waktu 48 jam setelah tindakan

transplantasi. Pada fase ini juga dijmpai aktivasi sel T dan sel B dalam

limpa dan kelenjar limfe.

c. Fase eferen. Setelah aktivasi dalam kelenjar-kelenjar limfoid, sel T, B dan

monosit masuk ke dalam jaringan transplantasi melalui pembuluh darah

dan merusak jaringan dengan berbagai cara, bergantung pada sifat

inkompatiilitas, jenis jaringan dan apakah jaringan itu merupakan jaringan

transplantasi primer atau sekunder.



D. TRANSPLANTASI SUMSUM TULANG

 Transplantasi sumsum tulang saat ini merupakan tindakan medis yang banyak

dilakukan untuk mengatasi penyakit-penyakit tertentu, misalnya keganasan

hematologik, defisiensi imun dan kelainan genetik yang melibatkan sistem

hemopetik. Pada trasnplantasi sumsum tulang kita memindahkan sel-sel hemopoetik

pluripoten dari donor yang mampu membentuk semua unsur seluler darah dan sistem

imun. Transplantasi sumsum tulang, seperti halnya jaringan transplantasi yang lain

dapat membangkitkan respon yang berakibat penolakan sumsum tulang yang

ditransplantasikan. Tetapi perbedaan utama antara transplantasi sumsum tulang

dengan transplantasi organ lain adalah bahwa jaringan transplantasi mengandung sel

T imunokompeten yang dapat bereaksi dengan antigen resipien dan menyebabkan

graft versus host (GvH disease).

 Relevansi MHC dengan transplantasi sumsum tulang sama dengan relevansinya

dengan transplantasi organ lain, yaitu interaksi antara sel-sel resipien yang

imunokompeten dengan sel-sel transplan melalui MHC yang diekspresikan. Pada

transplantasi sumsum tulang juga ada peran minor histocompatibility antigen pada

reaksi penolakan. Inkompatibilitas dalam antigen eritrosit ABO menyebabkan reaksi

hemolitik, tetapi tidak terlalu mempengaruhi keberhasilan transplantasi sumsum,

kecuali kalau resipien mempunyai titer anti ABO terhadap eritrosit donor yang tinggi.

 Pada transplantasi sumsum tulang untuk mengatasi keganasan hematologik,

misalnya leukimia, sejak beberapa tahun terakhir dikenal istilah graft versus leukimia

(GvL) yang merupakan reaksi yang menguntungkan pada terapi leukimia.

 Ada bukti-bukti bahwa berbagai mekanisme anti leukemik terjadi setelah

transplantasu sumsum tulang pada leukimia, baik yang melibatkan interaksi MHC

maupun yang tidak. Reaksi yang tidak melibatkan MHC terutama diperankan oleh sel

NK dan sel LAK (limphokine activated killer cells). Efek sitotoksik terjadi akiat

dilepaskannya granula sitotoksik sel NK kepada sel sasaran, atau secara tidak

langsung melalui IFN-alfa, IFN-gama dan TNF-alfa yang diperkuat dengan IL-2.

Jumlah sel NK meningkat dalam darah penderita setelah transplantasi sumsum tulang

dan pembentukan sel-sel LAK juga meningkat. Respon imun merupakan mekanisme

yang penting bagi keberhasilan eradikasi leukimia.



a. Seleksi donor

 Sumsum tulang yang digunakan dapat merupakan sumsum tulang autolog,

singenik atau alogenik, tergantung keadaan.

 Sumsum tulang dapat berasal dari penderita sendiri (transplantasi autolog) yang

biasanya dilakukan pada penderita keganasan hematologik. Pada keadaan ini

sumsum tulang diperoleh dari penderita dalam remisi. Sumsum tulang dapat

diberi obat anti neoplastik ex vivo atau antibodi monoklonal terhadap sel-sel

ganas sebelum ditransplantasikan untuk mencegah atau mengurangi resiko relaps.

 Sumsum tulang dapat diperoleh dari kembar identik (transplantasi singenik).

Sumsum tulang ini merupakan sumber jaringan transplan yang paling ideal,

karena tidak ada kemungkinan disparitas genetik dan tidak ada kemungkinan

terjadi aloreaksi yang megakibatkan penolakan jaringan transplantasi maupun

graft versus host disease (GvHD), selain itu kemungkinan adanya keganasan pada

donor sangat kecil. Walupun demikian, sumsum tulang kembar identik tidak dapat

digunakan untuk transplantasi pada penyakit tertentu.

 Sumsum tulang dapat berasal dari donor yang mempunyai MHC dengan genotip

atau haplotip yang sama dengan resipien (transplantasi alogenik). Kecocokan

genetik MHC kelas I dan kelas II dapat dijumpau pada saudara sekandug denga

kemungkinan 25%. Transplantasi sumsum tulang dengan domor yang sesuai

secara genotipmengurngi resiko reaksi aloimun, seperti GvHD, an respon imun

setelah transplantasi biasanya optimal. Bila tidak ada donor denga genotip yang

sama, dapat digunakan donor dengan haplotip yang cocok. Tingkat disparitas

donor resipien yang haplo identik bergantung pada kesesuaian non shared

haplotype, misalnya bila alel HLA-A,-B dan –Dw dari non shared haplotype

ternyata identik, maka disparitasnya adalah 0-antigen, tetapi bila ketiganya

berbeda, maka disparitasnya adalah 3-antigen.

 Disparitas donor-resipien juga bergantung pada apakah MHC donor dan resipien

homozigot atau heterozigot. Bila MHC donor dan resipien keduanya heterozigot,

maka ada disparitas dua arah, baik untuk rejeksi maupun GvHD. Bila donor

mempunyai MHC homozigot dan resipien homozigot, maka ada disparitas untuk

GvHD tetapi tidak untuk rejeksi, sedangkan bila donornya yang heterozigot dan

resipien homozigot yang terjadi adalah rejeksi dan bukan GvHD.

 Transplantasi sumsum tulang juga dapat dilakukan dengan donor tanpa hubungan

keluarga. Pada keadaan ini kemungkinan disparitas MHC lebih tinggi, sehingga

resiko GvHD juga leih besar, karena itu donor dan resipien sebaiknya diuji

kecocokannya dalam sebanyak mungkin antigen MHC termasuk yang minor

untuk mencegah reaksi GvH. Peran inkompatibilitas minor dalam menimbulkan

GvH dibuktikan dengan meningkatnya insiden GvH bila jenis kelamin donor dan

resipien tidak sama, dan didapatnya klon sel T spesifik terhadap H-Y pada resipie

pria yang mendapat sumsum tulang donor wanita.



b. Graft versus host disease

 GvHD terjadi khususnya bila resipien tidak memiliki kemampuan untuk menolak

transplantasi, sehingga sel-sel donor yang imunokompeten tetap hidup dan

mempunyai cukup waktu untuk tersensitisasi dengan sel-sel resipien, kemudian

teraktivasi dan merusak sel-sel resipien.

 Beberapa jenis jaringan lebih sering terkena GvHD, diantaranya sisa sel

hemopoetik resipien, sel-sel epitel kulit, mukosa, saluran cerna dan hepar.

Kematian dapat terjadi akibat aplasia sumsum tulang, gagal hati, enteritis,

imunodeisiensi progresif atau infeksi sekunder.

 Pada percobaan binatang telah dapat dibuktikan bahwa resiko GvHD dapat

dikurangi dengan pemberian obat-obat imunosupresif pasca transplantasi, atau

menyingkirkan limfosit T dari sumsum tulang donor dengan antibodi monoklonal

terhadap limfosit T.

E. PEMANTAUAN TRANSPLANTASI SECARA IMUNOLOGIK

 Penetapan subset limfosit pada transplantasi ginjal dilakukan untuk memantau

dampak terapi imunosupresif terhadap sistem imun dan menunjuang evaluasi ada

tidaknya penolakan jaringan trasplantasi. Pada umumnya dilakukan penetapan

jumlah sel T dengan menggunakan pan T marker, yaitu CD3 serta CD4 dan CD8.

Harus pula dilakukan penghitungan jumlah dan hitung jenis leukosit untuk

menentukan jumlah absolut subset limfosit tersebut. Penetapan jumlah limfosit

biasanya dilakukan beberapa hari sekali, terutama bila mekanisme kerja obat

imunosupresif adalah menekan limfosit T. Disamping itu penetapan jumlah subset

limfosit pada transplantasi diperlukan untuk mengetahui apakah penolakan

transplantasi disebabkan oleh respon imun seluler. Hal ini dapat diketahui bila

dilakukan penetapan jumlah sel CD4 dan CD8 secara periodk. Bila rasio

CD4/CD8 relatif tinggi > 1 dan pada biopsi dijumpai kerusakan interstitial, dapat

diduga bahwa terjadi penolakan jaringan transplantasi oleh sistem imun. Hal ini

dapat diatasi dengan pemberian steroid. Sebaliknya bila rasio CD4/CD8 rendah <

0,5 dan biopsi menunjukkan kerusakan glomerular dan vaskular, maka penolakan

jaringan mungkin disebabkan oleh hal lain, misalnya infeksi dan untuk

mengatasinya dilakukan pengurangan dosis obat imunosupresif. Pada keadaan-

keadaan itu penetapan CD4 dan CD8 digunakan sebagai pedoman untuk

memberikan terapi.

 Penetapan subset limfosit sebelum transplantasi sumsum tulang dilakukan untuk

menentukan ada tidaknya sel dalam sumsum tulang donor yang mungkin

menyebabkan reaksi GvH. Setelah transplantasi yaitu 1,2,3,6 bulan pasca

transplantasi penetapan subset diperlukan untuk mengetahui apakah transplantasi

berhasil memperbaiki sistem imun penderita. Populasi limfosit pertama yang

muncul pasca transplantasi adalah sel NK yang mengekspresikan CD8 dan CD

16, tetapi tidak mengekspresikan CD3. kemudian muncul sel T dengan penanda

CD3CD4 atau CD3CD8. Sel-sel ini fungsional aktif dan berfungsi menggantikan

limfosit resipien.

IMUNODEFISIENSI



 Penyakit imunodefisiensi disebabkan menurunnya atau gagalnya fungsi salah

satu atau lebih unsur sistem imun. Imunodefisiensi spesifik dapat melibatkan

kelainan pada sel T atau sel B yang merupakan komponen sistem imun spesifik

sedangkan kelompok imunodefisiensi non-spesifik yang melibatkan komponen-

komponen sistem imun yang terutama terdiri atas sistem fagosit dan komplemen.

 Gejala klinik yang sangat menonjol pada imunodefisiensi adalah infeksi berulang

atau berkepanjangan atau infeksi oportunistik yang tidak memberikan respon

yang adekuat terhadap terapi antimikroba.

 Interaksi antara komplemen, antibodi dan fagosit merupakan dasar mekanisme

pertahanan tubuh terhadap infeksi dengan kuman piogenik, sehingga gangguan

pada salah satu dari tiga komponen diatas memberi peluanguntuk terjadinya

infeksi berulang dengan jenis kuman itu.



Jenis Imunodefisiensi

Secara garis besar imunodefisiensi dibagi dalam 2 golongan yaitu imunodefisiensi

primer dan imunodefisiensi sekunder.



Imunodefisiensi Primer

Imunodefisiensi primer pada umumnya merupakan akibat kelainan dalam respon imun

bawaan yang dapat berupa kelainan dalam sistem fagosit dan atau komplemen, atau

kelainan dalam diferensiasi dan fungsi limfosit



a. Kelainan atau disfungsi fagosit

 Fagosit, yaitu PMN dan monosit-makrofag, merupakan populasi sel yang penting

dalam mempertahankan tubuh terhadap bakteri piogenik dan mikroorganisme

intraseluler. Ada beberapa defek genetik fagosit, 2 diantaranya mempunyai makna

klinik penting, yaitu chronic granulomatous disease (CGD) dan leucocyte

adhesion defisiency (LAD).

 Disfungsi sel-sel PMN pada CGD disebabkan gangguan metabolisme oksidatif

akibat defisiensi enzim G6PD, ketidakmampuan NADPH-oksidase untuk bereaksi

dengan substrat, gangguab rangsangan terhadap membra sel atau disfungsi sistem

transport elektron dalam sel. Penderita CGD tidak mampu memproduksi radikal

oksigen dan hidrogen peroksida, sehingga sel tersebut tidak mampu membunuh

kuman atau jamur yang ditelannya. Akibatnya adalah kuman itu tetap hidup

didalam sel fagosit dan mengakibatkan terjadinya respon imun seluler terhadap

mikroba intraseluler tersebut dan terbentuknya granuloma.

 Disfungsi PMN pada LAD disebabkan adanya gangguan pada reseptor

permukaan fagosit yang dikenal sebagai reseptor komplemen CR3. Reseptor ini

pada keadaan normal dapat berinteraksi dengan C3b yang melapisi (opsonisasi)

mikroorganisme dan merupakan proses penting untuk berlangsungnya fagostosis.

Pada LAD terjadi defek pada reseptor ini yang berakibat infeksi berat terutama

pada mulut dan saluran cerna.

 Pada LAD juga terdapat defek lymphocyte function associated antigen (LFA-1)

yang merupakan reseptor penting pada proses adhesi sel. Reseptor ini berinteraksi

dengan molekul adhesi interselular (ICAM-1) pada permukaan sel endotel dan

membran sel lain. Akibat defek LFA-1 fagosit penderita LAD tidak mampu

melekat pada dinding pembuluh darah tidak dapat menembus pembuluh darah

untuk sampai ke tempat infeksi, sehingga mikroorganisme dapat menyebar

dengan cepat.

 Disfungsi fagosit yang lain dapat berupa kelainan intrinsik, yang antara lain

disebabkan oleh defisiensi enzim yang diperlukan untuk pembunuhan kuman.

Gangguan pada granula azurofil dalam sel PMN, ,menyebabkan sel PMN

kekurangan enzim-enzim untuk metabolisme oksdatif, misalnya defisiensi lisozim

pada sindrom Chediak-Higashi, defisiensi mieloperoksidase yang menyebabkan

kepekaan terhadap kandidiasis sistemik dan defisiensi laktoferin. Kelainan ini

disebut defisiensi granula spesifik (specific granules deficiency). Penyebabnya

belum dikeyahui pasti tetapi diduga pada penyakit ini faktor genetik juga

memegang peranan penting.

 Manifestasi klinik disfungsi fagosit yang umum adalah infeksi bakterial berulang

kali, baik lokal maupun sistemik terutama infeksi oleh Staphylococcus aureus,

Streptococcus hemolyticus atau candida, dan jarang oleh virus. Pada penderita

sering tampak infeksi berat tanpa peningkatan suhu dan tanpa peningkatan jumlah

leukosit,mungkin juga timbul abses dingin.



b. Defisiensi sistem komplemen

 Berbagai jenis defisiensi dan gangguan fungsi komplemen sering dikaitkan

dengan peningkatan kepekaan terhadap infeksi, karena komplemen diperlukan

untuk opsonisasi, pembunuhan kuman dan terjadnya kemotaksis neutrofil.

Walaupun komplemen diperlukan untuk proses fagositosis, sejumlah kelainan

komplemen tidak ada hubungannya dengan kepekaan terhadap infeksi, tetapi

dkaitkan dengan penyakit-penyakit yang lain, misalnya kecenderungan penyakit

kompleks imun dan autoimun.

 Defisiensi masing-masing komponen dalam sistem komplemen menunjukkan

gejala klinik yang berbeda-beda. Salah satu diantaranya adalah defisiensi inhibitor

C1-esterase, yang mengakibatkan aktivasi C1, C2 dan C4 tidak terkendalikan. Hal

ini menyebabkan pelepasan kinin vasoaktif oleh C2 yang berlebihan dan berakibat

peningkatan permeabilitas dinding kapiler sehingga terjadi edema non-inflamasi

lokal yang timbul berulang kali. Halini dijumpai pada sindrom edema

angioneurotik herediter (HAE). Ada 2 bentuk HAE yang dikenal, yaitu tipe I

dengan defek gen inhibitorC1 sehingga tidak terbentuk transkripnya, sedangkan

pada tipe I terjadi point mutation pada gen inhibitor C1 sehingga yang terbentuk

adalah inhibitor-C1 yang cacat.

 Defisiensi C1r, C4 dan C2 menimbulkan kegagalan dalam aktivasi C3 convertase.

Kelainan ini adakalanya dijumpai pada penderita SLE (sytemic lupus

erythematosus). Hubungan yang pasti antara defisiensi ini dengan SLE belum

diketahui, namun diketahui bahwa hal itu disebabkan ketidakmampuan penderita

untuk menyingkirkan kompleks antigen-antibodi yang terdapat didalam tubuh

secara efektif.

 Penderita dengan defisiensi C3, C5, C6, C7, C8 dan C9 sering dijumpai namun

pada umumnya penderita itu tampak sehat kecuali ada peningkatan