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Efectos del Etanol sobre los Sistemas Neurotransmisores _T

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Efectos del Etanol sobre los Sistemas Neurotransmisores _T Powered By Docstoc
					  Efectos del Etanol en los
Sistemas Neurotransmisores
 Dr. Tom Dunwiddie

 University of Colorado
 Health Sciences Center

 Denver VA Medical Center
         Introducción
• El alcohol es una droga de abuso
  debido a sus acciones en el
  cerebro

• Estas acciones deben incluir
  algunos efectos psicológicos
  deseables que aumenten la
  probabilidad de que un individuo se
  autoadministre alcohol
    Preguntas a consignar

• ¿Cómo afecta el etanol la actividad
  cerebral a nivel celular?
• ¿Hay sistemas de neurotransmisores
  en el cerebro que sean blanco de
  acciones específicas del etanol?
• ¿Hay otros blancos cerebrales del
  etanol no relacionados con
  neurotransmisores específicos?
  ¿Por qué necesitamos comprender el
mecanismo celular de acción del etanol en
              el cerebro?
   Entender cómo actúa el etanol en el
     cerebro a nivel celular puede dar paso a:
   • Vías farmacológicas que permitan antagonizar
     los efectos intoxicantes del etanol
   • Antagonismo farmacológico de los efectos
     reforzadores del etanol
   • Aumento farmacológico de los efectos aversivos
     del etanol
     Teorías sobre el Mecanismo de Acción del
               Etanol a Nivel Celular
             Evolución de los conceptos sobre mecanismo de acción del
             etanol
Teorías de                         Teorías de
membrana de                        proteínas
la anestesia

                                           Lovinger y cols.;
                                         Hoffman y cols., 1989
                    Franks
     Meyer-         & Lieb,                      NMDA R
    Overton,         1984
   1896-1901
                    luciferasa
                                   Allan & Harris;
                                   Suzdak y cols.;     Mihic y cols., 1997
                                 Ticku y cols., 1986         “sitio”
                                     GABAA R              GABAA/glicina
Pasos clave en neurotransmisión:
• Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor
• Liberación Ca2+-dependiente tras estimulación
• Activación de los receptores postsinápticos
• Inactivación por recaptación o metabolismo


              Ca++
                Ca++
Las sinapsis son blancos principales
     de las drogas neuroactivas
 • Cafeína: inhibe los receptores de adenosina
 • Nicotina: activa los receptores de acetilcolina
 • Cocaína: inhibe recaptación de DA, NE, 5HT
 • Etanol?
                                         Nicotina
                     Cafeína
                 X
     Adenosina
                                                    Receptor
                                                    ACh




                     X
          Cocaína
Las sinapsis también son blanco
     de drogas terapéuticas
 • Drogas antidepresivas
     Inhibidores de la recaptación de
     serotonina
 • Analgésicos (morfina)
     Agonistas de receptor opiáceo
 • Drogas antipsicóticas
     Antagonistas del receptor de DA
 • Drogas anticonvulsivantes
     Moduladores GABAA
 • Agentes neurolépticos
     Moduladores GABAA
Interacciones del etanol con la síntesis y
 almacenamiento de neurotransmisores

 • Evidencia considerable apoya la idea de
   que la exposición al etanol puede llevar a
   cambios en la síntesis y almacenamiento
   de transmisores
 • Muchos de estos efectos se relacionan
   con respuestas adaptativas al etanol
   crónico (tolerancia y dependencia), y
   pueden no estar directamente
   involucrados en los efectos agudos del
   etanol
    Interacciones del etanol con la liberación de
                neurotransmisores
          • El etanol aumenta la liberación de dopamina en la vía de la
            “gratificación farmacológica”
          • El etanol parece liberar dopamina del AVT y NAC por
            interacciones con múltiples receptores de
            neurotransmisores
          • El etanol tiene acciones excitatorias directas sobre las
            neuronas que contienen dopamina en el AVT

 Área Ventral Tegmental (AVT)                  Núcleo accumbens (NAC)

Control
                      Dopamina




 Etanol
                  +                                     +        Dopamina
     Interacciones del etanol con
transportadores de neurotransmisores


• Transportador de adenosina
  El etanol inhibe el transporte de adenosina a través de
  un subtipo específico de transportador de adenosina


 • Otros transportadores
  Transportador de norepinefrina - inhibido por etanol
  Transportador de dopamina - facilitado por etanol
  Transportador de serotonina - facilitado por etanol
  Interacción del etanol con receptores de
neurotransmisores (efectos post-sinápticos)
Las sinapsis tienen 2 tipos de receptores postsinápticos
    Canales iónicos activados por ligando (transmisión rápida)
       glutamato             GABAA
       glicina               acetilcolina (nicotínico)

    Receptores metabotrópicos (transmisión lenta,
       neuromodulación)
       norepinefrina        dopamina
       GABAB                acetilcolina (muscarínico)
       serotonina           purinérgico (adenosina)
Canales iónicos activados por
 ligando: mayor alosterismo
                      Poro canal iónico
Extracelular
                              barbitúricos

                                       Etanol
    benzodiazepinas         ?


 Bicapa
Lipídica
               Cl-               Cl-
Intracelular
 Interacciones directas del etanol
con canales iónicos activados por
    ligando: mayor alosterismo

 • El etanol puede potenciar los efectos de
   algunos neurotransmisores en sus receptores
   postsinápticos
 • Las respuestas sinápticas a menudo son
   mayores en amplitud, o en duración
 • El etanol actúa en forma similar a otros tipos de
   agentes farmacológicos conocidos como
   moduladores alostéricos
Aumento de las respuestas mediadas por los
 receptores GABAA producido por el etanol:
      ¿ejemplo de mayor alosterismo?

      Flunitrazepam
                       Las respuestas sinápticas del
                        GABAA del hipocampo de
                        rata están aumentadas en
                        magnitud y duración por el
       Pentobarbital    flunitrazepam (una benzo-
                        diazepina), pentobarbital (un
                        barbitúrico) y por etanol.
                       Las tres drogas comparten
       Etanol           efectos farmacológicos
                        similares: sedación y
                        depresión del SNC
 La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando se aumenta con el
                 etanol
    • Serotonina (receptores 5-HT3)
    • Glicina
    • Acetilcolina (receptores nicotínicos)



                                Receptores nicotínicos de
                                acetilcolina de neuronas
                                corticales cultivadas

                                Aistrup y cols, Mol.
                                Pharm. 55:39, 1999
    Interacciones del etanol con canales
iónicos activados por ligando: antagonismo
    • El etanol puede antagonizar los efectos de algunos
      neurotransmisores en sus receptores postsnápticos
    • Las respuestas sinápticas al glutamato mediadas por
      receptores NMDA son inhibidas de forma no competitiva



                                       Recuperación




            Respuesta sináptica

                                  Lovinger y cols, J. Neurosci. 10:1372, 1990
 La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando es antagonizada
             por el etanol
 • Glutamato
   Kainato 
   NMDA >
   AMPA
 • Acetilcolina
   (algunos
   receptores
   nicotínicos)
 • ATP (receptores
   P2X)
                     Receptores nicotínicos 7
                     Neuronas corticales cultivadas
                     Aistrup y cols, Mol. Pharm. 55:39, 1999
Evidencias de interacciones del etanol
   con un sitio de unión específico:
     efectos “cut-off” del alcohol
             Receptor NMDA                        Receptor ATP (P2X)
   Potencia Relativa




                       Membrana: coeficiente de
                       partición del buffer
                                                        Volumen Molecular (ml/mol)


Peoples & Weight, PNAS 92:2825, 1995              Li y cols, PNAS 91:8200, 1994
  Aumento de las respuestas en los
canales/receptores de glicina mutados
         producido por etanol
                             Etanol/Glicina
respuesta a la glicina (%)
    Potenciación de




                                                                Efecto de la
                                                                mutación de un
                                                                aminoácido en
                                                                el receptor de
                                                                glicina con
                                                                respecto de la
                                                                sensibilidad al
                                                                etanol



                                              Mihic y cols, Nature 389:385, 1997
     Un posible mecanismo para una interacción
indirecta del etanol con un canal iónico activado por
                       ligando
           Poro canal iónico
                                Extracelular




                                     Etanol
             PO4       ATP Kinasa

                               Intracelular
Interacciones indirectas del etanol
con canales iónicos activados por
             ligando
• Acciones indirectas mediadas por kinasas
   Fyn-kinasa – receptores NMDA
   PKC y PKC - receptores GABAA
   Protein kinasa A – receptores GABAA
   Translocación de kinasas (PKA/PKC)

• Mediación neurosteroidal de los efectos
  del etanol
    Receptores GABAA
Interacciones del etanol con otros
        blancos celulares
 • Receptores metabotrópicos (unidos a proteína
   G): las interacciones podrían ser a nivel del
   receptor, o a nivel del mecanismo de
   transducción
          (ej., proteínas G, adenil ciclasa)
 • Se ha descrito que es poco probable que
   muchos efectos del etanol se produzcan en los
   receptores postsinápticos, pero pueden afectar
   la transmisión sináptica
          (ej., canales iónicos activados por voltaje)
Conclusiones respecto a los mecanismos
     de acción celulares del etanol
 • Las hipótesis antiguas que sugieren que el etanol
   tiene acciones muy generalizadas, no específicas
   en muchos sistemas neuronales son poco
   probables
 • A concentraciones intoxicantes, el etanol tiene
   algunas acciones muy específicas en numerosas
   proteínas de membrana
 • Algunos tipos de canales iónicos activados por
   ligando (ej., receptores postsinápticos) parecen ser
   un blanco importante para la acción del etanol
 • Se necesita desarrollar estrategias experimentales
   para determinar qué acciones del etanol son
   relevantes para efectos conductuales específicos

				
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posted:10/29/2011
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